睾酮和睾酮替代治疗与良性前列腺增生的研究进展

曹德宏，刘定邦，彭 磊，黄 引，陈 波，陈泽昱，柳良仁，魏 强

(1.四川大学 华西医院泌尿外科/泌尿外科研究所， 四川成都 610041；2.华西临床医学院， 四川成都 610041；3.川北医学院附属南充市中心医院，四川南充 637000)

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)是常见的前列腺疾病之一，随着年龄的增大，发病率逐渐升高，是引起中老年男性排尿障碍原因中最常见的一种良性疾病。外源性补充睾酮逐渐被用于治疗性腺功能低下的相关疾病，但现有的睾酮补充剂说明书上均有关于BPH和尿潴留风险的警告标签。以往的研究大多得出睾酮会增加BPH患病风险，加重下尿路症状(lower urinary tract symptoms，LUTS)等证明睾酮负面作用的结论，但是近年来的研究中出现了大量证明睾酮有益作用而与过去观点不同的研究结果，加之目前还尚未有综合论述睾酮和睾酮替代治疗(testosterone replacement therapy，TRT)与BPH的发病率、LUTS的严重程度以及代谢综合征(metabolic syndrome, MetS)相关的促炎症因子的复杂关系的文献，本文旨在根据目前的研究进展对这一复杂关系进行阐述，并且对睾酮和TRT与BPH的研究进展进行综合论述，以期对泌尿外科医生在临床上选择治疗手段、提高治疗效果提供帮助。

1 BPH的病因

前列腺在人出生时约只有1.5 g，这个重量会一直持续到青春期早期，前列腺通过青春期生长阶段后，从10 g增加到年轻成人平均的20(±6)g[1]。在这一最初的生长阶段之后，过渡区出现第二个选择性生长阶段：到50岁时有50%左右的男性出现，而到了80岁以上时有90%的男性出现，这种生长在病理上被认定为BPH[2-3]。一直以来，人们都在探索BPH的基本病因，但其因果关系尚未完全建立。从组织学上看，BPH的特点是上皮细胞和基质细胞数量增加，但是这种增生过程的确切分子病因尚不确定。观察到的细胞数量增加可能是由于上皮和基质增生或细胞程序性死亡以及受损导致的细胞堆积。雄性激素、雌性激素、基质-上皮相互作用、生长因子和神经递质可能单独或共同在增生过程中发挥作用[4-5]。

2 睾酮对BPH的影响

人们早已认识到，正常男性因BPH而导致前列腺体积随着年龄的增长而增大，但未治疗的性腺功能减退者却没有。这一点在动物研究中已经得到了明确的证明，在动物研究中，年轻的阉割犬在接受睾酮治疗(testosterone therapy，TTh)之后，BPH逐渐发生。此外，阉割后的老龄犬BPH初步消退后，再用睾酮替代进行治疗，BPH又得以恢复[6]。同样，在原发性性腺功能减退症的人类患者中，TRT可以诱导前列腺正常生长和BPH的进一步发展[7]。有研究表明，对于患有前列腺疾病(如前列腺癌或BPH)的男性，阉割或雄激素剥夺治疗可使部分患者的前列腺体积缩小[8]。睾酮究竟是如何影响并导致BPH发生的，目前还不明确。在一个简化的模型中，前列腺细胞上的雄激素受体(androgen receptor，AR)被激活，诱导前列腺细胞的生长，然后导致AR依赖性转录特定的靶基因，结果造成肽类生长因子的产生和分泌，包括胰岛素样生长因子1、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子相关蛋白，如角质细胞生长因子等[3]。GIAGULLI等[9]推测AR是二氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)的作用而被激活，DHT是前列腺中的1型5α-还原酶(5AR1)和2型5α-还原酶(5AR2)将睾酮转化而来的高生物活性代谢物，负责激活AR。临床上可通过5α-还原酶抑制剂(如非那雄胺或度他雄胺)来阻断5AR1和(或)5AR2，从而能使前列腺体积减少约25%，从而逆转该效应[10]。因此，睾酮可能是利用DHT对AR的激活作用来诱导前列腺细胞的生长。

3 TRT和BPH之间的关系

3.1 关于TRT与BPH的传统观念鉴于前列腺细胞的生长对睾酮及其代谢物的生长依赖，人们一直担心TTh可能会加剧前列腺生长，并恶化相关的LUTS症状。有学者对23例中年男性注射十一酸睾酮，并记录到治疗8个月后平均前列腺体积增加了12%，而LUTS症状并没有恶化[11]。由于这些研究表明睾酮与前列腺生长之间存在着某种联系，人们普遍认为TTh会加剧BPH/LUTS。至今，现有的睾酮补充剂上都有关于BPH和尿潴留风险的警告标签。这告诉我们，人们对睾酮治疗还存在着历史性的担忧。

3.2 年龄或许是一个关键因素

3.2.1TRT可能会使年轻的男性性腺功能减退者前列腺显著增长 有报道称，年轻的原发性性腺功能减退症患者在接受TRT后前列腺体积显著增加。13例25～32岁Klinefelter’s综合征男性接受肌肉注射睾酮治疗，发现前列腺体积从9.3 mL增加到19.0 mL，而对照组前列腺体积保持为18.7 mL(P≤0.001)[7]。同样，另一项研究也证明了性腺功能低下的男性在接受TRT治疗后，前列腺体积和前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)的水平与年龄相匹配的正常男性相比有所增加[12]。性腺功能减退的年轻男性使用睾酮治疗会导致前列腺显著增长，这是毋庸置疑的。

3.2.2TRT对老年男性性腺功能减退者的前列腺体积没有影响 在过去的20年里，越来越多的研究数据与TTh加速前列腺生长和恶化排尿症状的观点相矛盾。几项随机双盲、安慰剂对照的研究在不同年龄的性腺功能减退男性中独立发现TTh与BPH的体征或症状之间没有关联。SIH等[13]研究了在12个月内环戊丙酸睾酮每2周1次治疗对平均年龄为65岁的性腺功能减退男性的影响，与安慰剂对照组相比，没有尿潴留显著增加或LUTS恶化。同样，在另一项随机、安慰剂对照试验中，44例平均年龄为76岁的男性被随机分为睾酮组或安慰剂组，在治疗了12个月后，他们的PSA水平以及LUTS方面没有观察到统计学差异[14]。在2006年的一项随机双盲以及安慰剂对照研究中，作者对44例年龄在44～78岁的男性，肌肉内注射150 mg庚酸睾酮(testosterone enanthate,TE)或匹配性安慰剂。研究者发现，尽管随机分到TTh组的男性血清睾酮浓度较高，但两组的前列腺睾酮和DHT水平没有统计学差异，对其中的40例男性进行前列腺活检，两组患者前列腺病理学无统计学差异[15]。此外，在研究期间，两组患者的排尿症状和尿流率也无统计学差异。可以看出TRT对老年性腺功能减退男性的前列腺体积没有影响，这与TRT对年轻性腺功能减退男性前列腺体积影响的研究结果存在较大差异，值得进一步探讨。

3.2.3雄激素饱和理论 MORGENTALER等[16]提出了一个“饱和模型”来解释TRT对这些老年性腺功能减退男性的前列腺体积或PSA水平缺乏影响的原因。他们认为，在正常水平或轻度性腺功能减退时，前列腺对雄激素浓度的变化相对不敏感，因为AR被雄激素饱和，达到了最大的雄激素-AR结合。相反，当睾酮水平低(如阉割或抗雄激素治疗)时，前列腺对雄激素水平的变化非常敏感。由这个模型衍生出来的雄激素饱和理论提出，睾酮对前列腺的影响受限于前列腺里面AR的容量和浓度[17]，在前列腺组织中，AR在体外约为4 nmol/L(120 ng/dL)时达到饱和，而由于结合激素的存在，在体内约为8 nmol/L(240 ng/dL)时达到饱和[18-19]。这个理论已经得到了很多验证，比如有学者已经证明了血清睾酮和PSA水平之间类似的曲线关系：PSA最初随着睾酮水平的增加而增加，然后在低性腺功能减退范围(8 nmol/L)内逐渐趋于平缓，不会再因为更高的雄激素水平而增加[20]。于是才有了这样的实验：即使对成年健康男性给予超生理剂量的睾酮，无论是否使用度他雄胺(5α-还原酶抑制剂的一种)，在20周的治疗中未出现前列腺体积发生显著变化[21]。

4 TRT与MetS和LUTS的密切关系

4.1 MetS对BPH的致病作用

4.1.1淋巴细胞与基质BPH细胞分泌和相互刺激的特殊模式 需要注意的是，BPH在成为增生性疾病之前，是一种具有特殊特征的炎症性疾病。在前列腺组织内，由于炎症反应的刺激，炎症的组织病理特征逐渐从急性转变为慢性。前列腺慢性炎症以分泌白细胞介素(interleukins，IL)为特征，如IL-4、IL-13、IL-17和IL-15，是典型的Th2或Th17免疫反应[22]。此外，除了专门的免疫细胞外，前列腺基质细胞还具有成为抗原呈递细胞(antigen-presenting cells，APC)的潜力。相应地，已经有研究证明它们能够激活CD4+ T淋巴细胞[22]，而被激活的淋巴细胞又会分泌细胞因子和生长因子，从而自我维持炎症过程，有利于基质细胞的增殖，导致BPH的发生。这就是淋巴细胞与基质BPH细胞分泌和相互刺激的特殊模式。

4.1.2体外研究验证特殊模式 在体外研究中通过使用传统的炎症刺激，如脂多糖或肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)来证明[23]。然而，使用氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoproteins,oxLDL)刺激基质BPH细胞也会产生类似的反应，这也许可以为MetS和BPH之间的流行病学关联提供一种可能的解释[24]。

4.1.3MetS兔实验及其结果 在研究MetS对BPH的致病作用的诸多实验中，高脂饮食(high-fat diet,HFD)诱导的MetS兔实验是具有代表性的实验之一。观察性临床研究已经指出，MetS中，血脂异常与炎症的程度关系最为密切。这一点在前列腺疾病晚期的患者中也有发现。在244例接受BPH手术的男性的前列腺组织样本中，组织病理炎症评分随着MetS成分的增加而越来越高，其中高甘油三酯血症和较低的高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)胆固醇的关联性最强[24]。另外，在一个因夫妇不育而接受医疗咨询的男性人群中，经直肠超声评估，前列腺体积较大与HDL胆固醇较低有关[25]。在此背景下，有了HFD诱导的MetS兔模型用于调查MetS对BPH的致病作用的实验。实验现象和结果：①在兔前列腺中，随着胆固醇水平的增加，炎症标志物的基因表达较高[26]。②在HFD兔中，除了MetS外，还发生了性腺功能减退症，TTh能够抑制BPH的组织病理特征的发展(在HFD动物中，前列腺的组织病理特征是炎症、纤维化和缺氧，类似于人类观察到的BPH的特征)，以及大多数炎症标志物的表达[27]。因此，目前可以认为TTh可能是通过对因MetS而发生的前列腺炎症的改善、进而对BPH起到有益作用的一种治疗方案。

4.2 TRT对LUTS的治疗影响

4.2.1证明TRT可以改善LUTS和膀胱功能的动物研究 LUTS是一组以尿线变细、尿频、尿急和夜尿增多为主的排尿症状。 LUTS在老年男性中很常见，被认为是BPH的最终临床症状[28-29]。最近的研究报告说，TRT不会恶化而是改善LUTS。与人类临床试验类似，动物研究表明TRT可以改善LUTS。 TEK等[30]报道，TRT可以改善LUTS和膀胱功能，实验结果显示膀胱容量和顺应性增加，以及在最大尿流率下逼尿肌压力降低。此外，有学者报道了在是否接受TRT的情况下，阉兔膀胱功能与睾酮水平的关系，报告显示：在分别接受TRT 5 d和10 d后，膀胱容量和顺应性都有所改善[31]。

4.2.2多项证明TRT可以使LUTS改善的人体研究 一项多国多中心研究涉及999例患有睾酮缺乏综合症(Testosterone deficiency syndrome，TDS)和前列腺癌的男性，平均年龄(59.1±10.5)岁，随访平均时间为3年：共有75%的人接受了TRT，而25%的人没有接受TRT，结果显示与未接受TRT的组相比，TRT组表现出LUTS改善[32]。此外，TRT可以改善夜尿症，这是最严重的LUTS症状之一。 SHIGEHARA等[33]综述了TRT对夜尿的影响，睾酮能激活盆腔内皮一氧化氮合酶，使血管组织中的一氧化氮浓度增加，这可能会导致盆腔血管扩张，缓解盆腔缺血性改变。以往的研究曾报道，对TDS男性患者进行1年的TRT治疗，结果显示其最大膀胱容量和膀胱顺应性增加，在最大尿流率时的排尿压力下降[34-37]。但是，目前仍然缺乏大型、双盲、随机性的临床试验，应进行更多的临床研究，以确定睾酮的确切有益作用。

4.3 MetS、性腺功能减退和LUTS之间的密切关系在动物模型中，VIGNOZZI等[38]的研究表明，MetS兔子存在前列腺炎症和膀胱炎症，当兔子性腺功能减退时，这种炎症会加重，而用睾酮治疗后，炎症又恢复到基线。这种炎症诱导LUTS的假说也被认为是磷酸二酯酶-5抑制剂(phosphodiesterase-5 inhibitor，PDE5I)改善LUTS的机制[39]。因此，对患有MetS的性腺功能减退男性进行TRT可能会导致其LUTS 稳定甚至改善。这一理论似乎在FRANCOMANO等[40]最近的工作中得到了证实,他们发表了20例患有MetS的肥胖、性腺功能减退男性接受TRT并跟踪5年的数据。在最大尿流率、残余尿量(post void residual,PVR)及前列腺大小等方面分别与相匹配的对照组相比。事实上，TRT组(中度基线LUTS)与未治疗组相比，整个期间LUTS稳定，前列腺炎发作次数少(P<0.01)，患者的MetS成分(如体质指数、腰围、糖化血红蛋白、胰岛素敏感性和血脂情况)也有改善。他们得出结论，TRT在有Mets的肥胖、性腺功能减退男性的应用是安全的，并推测TRT可以减轻与MetS相关的促炎症因素。然而我们不能否认的是，动物研究并不等同于人体研究，而且有关TRT可以减轻与MetS相关的促炎症因素的临床研究样本数较低，所以还需要样本数更多、双盲、随机性的临床试验来做进一步地证明。

5 总结与展望

TTh对BPH的影响也许可以用雄激素饱和理论来阐释，TTh可能会使 LUTS得到改善并且减轻与MetS相关的促炎症因素。尽管有大量数据表明TTh对这些常见前列腺疾病的安全性和有效性，然而不可否认的是这些研究往往只涉及小样本，观察的随访时间短，更重要的是，分配到治疗或未治疗组的工作是人为规定的，而不是随机的，因此可能造成分配偏倚。所以在进行更明确的研究之前，勤于监测、适当选择患者和知情同意是至关重要的。