前列腺癌术前新辅助治疗的研究现状

汪 雄,肖 峻

(1.皖南医学院研究生院,安徽芜湖 241000； 2.中国科学技术大学附属第一医院，安徽省立医院泌尿外科，安徽合肥 230001)

根据2021年统计数据，在全球男性中，前列腺癌(prostate cancer,PCa)的发病率(14.1%)仅次于肺癌(14.3%)，位居恶性肿瘤第2位，死亡率位居第5(6.8%)，而在美国、加拿大、澳大利亚等国家中，PCa发病率位居男性恶性肿瘤首位[1]。一项针对我国前列腺癌流行病学的研究分析指出：随着人口老龄化的加剧，中国PCa的发病率呈现明显上升趋势，前列腺癌的粗死亡率也由2004年的1.83/105上升至2018年的3.41/105，成为日益加重的医疗负担[2]。此外，中国前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)筛查普及度较低，相当一部分患者初诊时病情已是晚期，根治性手术治疗往往预后欠佳，淋巴结转移也较为多见[3]。为了更好地治疗高危前列腺癌患者，在根治性前列腺切除术(radical prostatectomy，RP)或根治性放疗(radical radiotherapy，RR)前行新辅助治疗一直是研究热点[4]。除少数单中心研究外，局部根治性治疗前行新辅助治疗可以减少手术切缘阳性率、降低病理分期和减少淋巴结阳性率等已获广泛共识[5-6]。目前，新辅助治疗主要包括新辅助内分泌治疗(neoadjuvant hormonal therapy，NHT)、新辅助化疗 (neoadjuvant chemotherapy,NCT)、新辅助放疗及其联合应用以及一些新型新辅助治疗。

1 NHT

自从HUGGINS教授[7]明确前列腺癌的发生进展与雄激素的关系以来，各种拮抗雄激素的药物被不断研发出来，RP后雄激素剥夺治疗一直是治疗前列腺癌的临床一线疗法。而为了更好地治疗高危或进展型PCa，弥补手术或放疗后高复发的弊端，在乳腺癌术前新辅助内分泌治疗[8]的启发下，关于NHT的研究方兴未艾。起初，人们发现术前单一应用非甾体类抗雄药物即可降低术后切缘阳性率，但是残留肿瘤的获得性补偿生存途径和生长及进展的能力使其获益很快就被抵消，比卡鲁胺单药无法完全阻断雄激素是其主要原因[9]。于是联合应用促黄体激素释放激素类似物(luteinizing hormone releasing hormone analogue，LHRH-a)成为新的选择，它可以使患者前列腺体积在6周内获得最大程度的缩小[10]。一项联合抗雄药物和LHRH-a的研究对229例前列腺癌患者进行中位时间为92 d的NHT治疗结果显示：NHT组手术切缘的阳性率(25%)低于RP组(47%)(P=0.0001)，中位随访时间38个月，发现生化复发(PSA>0.3 ng/mL)的风险明显降低，前列腺癌根治术后的无病生存时间显著提高[11]；我国上海仁济医院的PAN等[12]联合比卡鲁胺和戈舍瑞林对73例局部晚期患者进行NHT治疗，同样支持了上述观点，该研究不仅观察到NHT组术后PSA无法检出的患者比例为73%，高于单纯手术组48%，还发现NHT组生化复发率(47%)低于单纯手术组(81%)，无进展生存期(progression-free survival，PFS)也延长近4个月。ROACH等[13]对RR前NHT进行了研究，他们将1 322例患者随机分为4组，NHT患者采取皮下注射戈舍瑞林或亮丙瑞林加口服氟他胺，其中NHT加全盆腔放疗(whole pelvic radiotherapy，WPRT)(NHT+WPRT)组的10年PFS(28.4%)明显高于WPRT 加辅助内分泌治疗(adjuvant hormonal therapy，AHT)(WPRT+AHT)组(19.4%)；另一项研究中，NHT+放疗组患者(n=9 522)的 5 年生存率和中位总生存率(overall survival,OS)分别为 80.6% 和 111.4 个月，同步辅助内分泌治疗+放疗组(n=1 969)为 78.3% 和 108.9 个月 (P=0.03)，放疗前新辅助对患者预后的改善有明显的帮助[14]。随着机器人辅助腔镜技术的发展，机器人辅助前列腺切除术(robotic-assisted laparoscopic prostatectomy，RALP)前接受NHT的患者被证明同样安全，而且手术时间明显缩短，手术切缘阳性率更低，生化复发 (biochemical recurrence，BCR) 的中位时间更短(3个月vs.5个月，P=0.0145)，总体 BCR 率更低(54.17%vs.87.5%，P=0.0243)[15]；另一项研究中51例患者行NHT+RALP，153例行RALP，长达24个月的随访发现NHT+RALP组和RALP组的术后尿控评分差异无统计学意义，同类型研究中性功能术后随访2年差异也无统计学意义，可见术前行内分泌治疗较传统治疗并未增加并发症或降低远期生活质量[16-17]。目前未有令人信服的证据证明，NHT使患者的OS或肿瘤特异性生存率明显获益，NHT抗癌机制也不甚清楚，部分患者的血管内皮生长因子-C/D(vascular endothelial growth factor-C/D，VEGF-C/D)会出现上调，刺激淋巴管生成，导致前列腺癌复发，但是有相关研究观察到6例接受NHT+RP患者出现病理完全缓解，术后中位随访59月未见复发，说明内分泌治疗有治愈高危前列腺癌的可能，这或许需要其他药物的辅助[18-20]。

2 NCT

对于实体或非实体肿瘤，化疗是不可忽视的治疗方法。化疗具有广泛的抗肿瘤性，20世纪中叶人们便尝试应用磷酸雌二醇氮芥(磷酸雌莫司汀)、环磷酰胺[21]等传统的化疗药物来治疗前列腺癌，效果并不理想，直到多西紫杉醇的发现。在DREICER等[22]的一项二期临床实验中，对单纯新辅助化疗进行了评估：局部进展期患者单用多西他赛(多西他赛延长了对激素耐药的转移性PCa患者的中位生存期)后行RP治疗，初步毒性数据显示，患者对多西他赛耐受性良好，不会增加围手术期或术后并发症的风险。且在完成6周的新辅助多西紫杉醇疗程的10例患者中，7例患者的PSA水平出现4%～63%不等的降幅。KIM博士等[23]对22例患者术前联合应用多西紫杉醇和雌莫司汀：20例PSA下降超过50%，1例下降超过25%，1例低于0.1 ng/dL；其中12例接受RP，10例接受RR；中位随访时间为24月后，2年无进展存活率为45%。其研究结果支持高危前列腺癌患者接受新辅助化疗的安全性、耐受性和有效性，虽然研究中患者对化疗药物均有PSA下降的反应，但是新辅助化疗预防复发有待进一步研究。这或许与肿瘤的耐药性调节有关，某些基因在化疗诱导后有显著基因转录水平的变化，如生长分化因子(growth and diferentiation factor，GDF)-15，其过表达或使前列腺癌细胞系暴露于外源性重组GDF-15，从而导致对多西紫杉醇和米托蒽醌的耐药性[24]。一项针对高危局限性前列腺癌患者的多西他赛和米托蒽醌新辅助化疗再行前列腺切除术的Ⅰ～Ⅱ期临床试验中，发现了前列腺癌化疗诱导单胺氧化酶A (monoamine oxidase A，MAOA)表达，与随后的生化复发有关[25]。在体外，提高MAOA水平，会造成多西他赛暴露后的细胞存活率上升，而抑制MAOA活性可增强多西紫杉醇诱导的细胞凋亡反应。MAOA抑制剂已被批准用于人类，将MAOA抑制剂与多西紫杉醇联合使用的方案可能会改善临床结果。近些年来，单纯NCT的研究可能无法满足临床的期望，除非新的有效化疗药物问世。

3 新辅助放疗

一部分局限性前列腺癌患者术后或因切缘阳性行挽救性放疗，局部治疗的局限或导致手术后的转移与复发，类似于高危直肠癌术前放疗[26]，前列腺癌术前行局部放射治疗或可改善前列腺癌的预后。术前放射治疗理论上可以减少活体肿瘤细胞的数量，这可以提高肿瘤完全切除的几率，降低局部复发的可能性。加拿大的一项临床I期研究[27]对此种方法进行了可行性探究，对14例高危前列腺癌患者在RP前3～12 d进行术前放射治疗，每次25 Gy，分5次进行。手术医生报告了3例患者前列腺周围存在粘连，然而，这不太可能与术前放疗有关，因为放疗诱导纤维化的时间通常大于6个月。术前放疗期间，仅有1例患者主诉腹泻，另1例出现急性膀胱炎。中位随访45个月的结果提示：术前放疗后胃肠道及围手术期并发症并不多，没有慢性腹泻或大便失禁等严重直肠刺激，也没有证据表明术后感染、深静脉血栓形成、术后出血增加，其3年PFS为83%。而加拿大多伦多大学放疗肿瘤科GLICKSMAN等[28]的研究却显示14例患者术后切缘阳性7例，且随访12年内晚期泌尿系统毒性十分常见(12例)，8例患者出现生化复发，死亡4例。放疗技术的不确定性以及实体肿瘤首选治疗方式的固有传统，导致相关研究无法与其他新辅助研究相比。

4 新型新辅助治疗

恩杂鲁胺是新型雄激素受体信号转导抑制剂，可阻断雄激素结合雄激素受体并防止配体-受体复合物的核移位和共激活剂募集。MONTGOMERY等[29]对25例患者单独应用恩杂鲁胺作为术前新辅助治疗，却未见1例患者获得病理完全应答[定义为前列腺切除标本中没有形态学上可识别的癌(pathologic complete response，pCR)]。MCKAY等[30]研究了术前应用恩杂鲁胺和亮丙瑞林，联合另一种新型选择性雄激素合成抑制剂阿比特龙(泼尼松)，其中微小残留病变(minimal residual disease，MRD)，定义为残余肿瘤最大横断面尺寸≤5 mm，其检出率和pCR均高于对照组，但是淋巴结受累结果相似。此外，常应用于转移性前列腺癌的一种促黄体激素释放激素拮抗剂地加瑞克，日本的一项研究中78例患者口服比卡鲁胺和注射LHRH-a或地加瑞克，各27人进行配对比较发现其可降低前列腺癌外照射放疗期间的急性尿路毒性，尤其是治疗开始时就存在中度至重度症状[国际前列腺症状评分(International Prostate Symptom Score，IPSS)≥13])的患者[31]。其他如术前使用mTOR/TORC1 抑制剂依维莫司[32]，17例患者中9 例接受10 mg剂量，8例接受5 mg剂量。由于没有观察到病理完全反应，甚至大多数患者 (88%) 的 PSA 值出现上升，导致该研究因缺乏临床疗效而提前终止，说明RP前8周每天5 mg或10 mg新辅助依维莫司不影响高危前列腺癌患者的病理反应和手术结果。芬兰的一项针对阿托伐他汀的研究中发现其未显着降低肿瘤增殖指数Ki-67或PSA，但在亚组分析中，使用阿托伐他汀至少28 d后，Ki-67比安慰剂组低14.1%，在高危患者中，阿托伐他汀与安慰剂组相比血清PSA降低[33]。血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼也被证明治疗上安全可行，这可能为研究新的组合方案开辟了道路[34]。此外，日本冈山大学利用携带人REIC/DKK-3基因的腺病毒载体进行了首次人体新辅助前列腺内注射，显示出一定的抗肿瘤活性[35]。

5 新辅助联合治疗

新辅助治疗方法的联合应用是否可以较单一方法更能达到预期的治疗效果，科学界同样进行了研究，其中新辅助内分泌+化疗 (neoadjuvant chemohormonal therapy,NCHT)占据大部分。德国一项Ⅱ期研究将布舍瑞林与比卡鲁胺和多西紫杉醇联合应用于RP前，30例患者中手术切缘阳性率为 33.3%，中位随访48.6个月后55.2% 的患者发生了生化复发，其中PSA进展的中位时间约为 38.6个月，5年无生化复发生存率 (biochemical recurrence free survival， bRFS)为 40%，OS约为85.3 个月(95%CI39.3～131.3)。但是存在严重的血液毒性并发症，发生白细胞减少症占53.8%，中性粒细胞减少症为 90%，发热性中性粒细胞减少症为13.3%[36]。EASTHAM 等[37]将NHT(黄体生成素释放激素激动剂或拮抗剂)与NCT(多西他赛)联合应用于高危前列腺癌手术前的治疗，中位随访6.1年后发现，3年或5年bPFS在两者之间无明显差别，但是48%的患者术后接受了额外的挽救性治疗，这对bPFS存在不可忽视的影响。排除这部分人群后该研究发现：与外科手术组相比，接受新辅助治疗组患者的无事件存活率有所提高(HR0.61，95%CI0.48～0.78),新辅助组中位无事件生存期为4.53年，而对照组为1.81年;新辅助组患者的无转移生存期(metastasis free survival，MFS)有所改善(HR0.70，95%CI0.51～0.95)，OS也有所改善(HR0.61,95%CI0.40～0.94);但是新辅助组有36例死亡，外科组有52例死亡，肿瘤特异性死亡率差异无统计学意义 (HR0.69,95%CI0.32～1.07)。在整个试验过程中，有证据表明，与单纯使用RP相比，接受NCHT和RP的bPFS、无事件存活率、MFS和OS都有所改善。其他如联合NCT(多西他赛)与抗血管生成靶向药(贝伐单抗)[38]，波士顿癌症研究所以此对37例高危前列腺癌患者进行术前治疗，显示安全可行，严重不良事件少见，可降低高危局限性前列腺癌男性的肿瘤体积和血清 PSA。

6 总结与展望

新辅助内分泌药物从一到多，随着新型药物的不断研发，根治性手术或放疗等治愈性治疗的预后得到不断改善，药物根治前列腺癌在未来或将成为现实。术前新辅助放疗效果的不确定性阻碍了其临床应用，质量更高的临床研究也许更有说服力，或可改变术前放疗的境况。改善化疗药物的耐药性或基因层面的治疗将推进前列腺癌的研究，综合治疗、个体化治疗或成为前列腺癌治疗的方向。