食管胃结合部腺癌保功能手术的现状和发展

陈书，魏晟宏，叶再生，曾奕，魏丞，陈路川

福建省肿瘤医院 福建医科大学附属肿瘤医院胃肠肿瘤外科 福建省肿瘤早筛早诊前沿技术重点实验室，福建 福州 350014

食管胃结合部腺癌(adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG)是指横跨食管远端和胃近端贲门交界处区域的腺癌性病变。作为一类不同于食管癌和胃癌的独立疾病，与胃腺癌的发病率逐年降低的趋势不同，其发病率呈上升趋势。数据显示自1970年以来美国AEG的发病率增加了2.5倍，尤其以男性为主[1]。日本资料(日本国立癌症中心)显示，AEG在胃癌中的比例40年间由2.3%升至10.0%[2]。而我国的单中心数据(四川大学华西医院)显示：1988-2012年的24年间AEG发病率由22.3%上升至35.7%[3]。

传统的AEG经腹腔手术主要为全胃切除术，优势为彻底的腹腔淋巴结清扫及避免了反流的发生，缺点是胃的四大重要生理功能(存储食物、消化吸收、分泌功能、防御功能)彻底丧失，导致病人出现营养不良、贫血等[4-5]。AEG的保功能手术为近端胃切除术。目前随着国内外内镜技术的进步和人群大规模筛选的推广与普及，早期胃癌比例不断升高，胃癌治疗模式在保证根治度的同时，越发注重兼顾功能保留。改善病人治疗后的生活质量成为外科医生新的追求方向，胃肠外科手术向着缩小化、精准化、个体化、微创化发展，但根治性切除仍然是根本，胃保功能手术的概念是在确保手术根治度和系统淋巴结清扫的前提下，减少胃的切除范围以维持一定残胃功能容量，保留幽门和(或)贲门，让获得长期生存的病人最大限度保留胃的正常解剖和生理功能。故AEG病人近端胃手术的适应证的选择成为研究一个重要方向。近端胃切除术由于保留了部分胃，胃的四大重要生理功能均得到了一定程度的保留，病人拥有更好的营养状况和生存质量，但近端胃切除术后直接的食管残胃吻合导致反流性食管炎发生率极高(21.8%～71.6%)[6]，故近端胃切除后消化道重建方式的选择成为研究的另一个重要方向。本文即对以上两个研究方向进行探讨。

一、AEG的近端胃切除术的适应证探讨

AEG手术分为经腹食管裂孔(abdominal transhiatal approach，TH)及经胸入路，经TH是胃肠外科的手术入路。入路的选择是食管胃结合部癌手术的一大争议。经TH入路的优势在于规范的腹腔淋巴结清扫；难点在于规范的下纵隔淋巴结清扫、保证安全切缘、消化道重建。经胸入路的优势在于规范的纵隔淋巴结清扫、更高的上切缘和吻合；难点在于腹腔淋巴结清扫。其实入路选择的根本就是保证足够程度的淋巴结清扫、安全的切缘及吻合、手术风险及并发症的控制。

(一)纵隔淋巴结的清扫

荷兰的一项经胸、经腹食管裂孔途径对比的AEG近端胃切除研究结果显示，两组病人的并发症发生率及5年存活率无明显差异，但Siewert Ⅰ型病人经胸手术组对比经腹膈肌食管裂孔组的5年存活率为51%比36%，虽P=0.71，差异无统计学意义，但该研究仍建议SiewertⅠ型病人采用经胸径路，以期更好的预后[7]。日本JCOG9502随机对照试验的10年随访结果发现，SiewertⅡ、Ⅲ型AEG病例经左胸腹联合切口径路全胃D2切除联合脾切除与经腹膈肌食管裂孔径路相同术式比较，按Siewert分型分层分析，其长期生存结局差异并无统计学意义，但经胸入路的中位手术时间比TH入路长214 min，术后并发症风险比经TH入路高[8]。2015年日本一项纳入315例pT2～4期SiewertⅡ型腺癌病人的多中心回顾性研究结果显示：当食管浸润长度为2.1～3.0 cm时，其下、中、上纵隔淋巴结转移率分别为24.3%、9.5%、6.8%；当肿瘤上缘浸润食管长度>3.0 cm时，上述淋巴结转移率分别达30.6%、19.4%、13.9%[9]。《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识(2018年版)》就基于JCOG9502建议：Siewert Ⅱ型病人食管受累距离≥ 3 cm 建议经上腹右胸径路[10]。2019年日本发布多中心前瞻性临床研究结果(42家医院，2014-2017年)，共入组363例食管胃结合部癌病人，旨在分析淋巴结转移规律，由日本胃癌学会和日本食管癌学会联合进行。研究中把转移率>10%定义为1类淋巴结，5%～10%为2类淋巴结，<5%为3类淋巴结。研究显示，1，2，3，7，9，11p是食管胃结合部癌的1类淋巴结；当食管受累超过2 cm，110也是1类淋巴结；当食管受累超过3 cm，106recR是2类淋巴结；当食管受累超过4 cm，106recR是1类淋巴结[11]。此项研究是目前食管胃结合部癌淋巴结转移情况最高证据级别的研究，根据此项研究结果，日本胃癌治疗指南第6版对cT2～4的AEG手术入路和淋巴结清扫的推荐为：食管受侵长度≤2 cm时，推荐TH入路。食管受侵长度介于2～4 cm之间，有条件推荐TH入路，即必须要有安全切除、重建的技术。而食管受侵长度≥2 cm时，即使对于切缘阴性范围内的食管，也应清扫No.110淋巴结。食管侵犯≥4 cm时，可行中、上纵隔淋巴结清扫[12]。

(二)第5、6组淋巴结的清扫

第5、6组淋巴结转移率也为是否可行近端胃手术的关键问题之一，日本学者分析7个中心行R0切除的288例Siewert Ⅱ型AEG病人后发现，在肿瘤远端距离食管胃结合部(esophagogastric junction，EGJ)≤30 mm时，胃大弯侧或幽门处淋巴结转移率<2.2%；在肿瘤远端距离EGJ为>30～50 mm时，淋巴结转移率为8.0%，5年生存率仅为11.1%；而当肿瘤远端距离EGJ>50 mm时，淋巴结转移率则高达20.0%[13]。德国的一项回顾性研究结果显示，Siewert Ⅱ型AEG病人4、5、6组的淋巴结转移率非常低，而3组的淋巴结转移率高达66%[14]。日本胃癌学会和日本食管癌学会联合进行的另一项EGJ癌回顾性研究，将肿瘤长径与淋巴结转移情况做了分析，结果显示：对于直径<4 cm的Siewert Ⅱ型AEG，第4、5、6组淋巴结转移率极低，可不常规进行预防性清扫[15]。日本胃癌学会和日本食管癌学会联合进行的前瞻性研究(亚组分析)显示：肿瘤直径>6 cm时，No.4d、No.5、No.6淋巴结总转移率上升至10.7%[95%CI(2.3，28.2)]，16a2转移率为10.1%[95%CI(4.2，19.8)]。肿瘤直径≤2 cm时，16a2淋巴结转移率为0；肿瘤直径为2.1～6 cm时，转移率为2%～5%[11]。因仅有淋巴结转移数据，无远期预后等数据，故第6版日本胃癌指南无法达成清扫共识。故对于No.5、No.6是否进行清扫，应考虑肿瘤远端距EGJ的距离及肿瘤长径。

(三)切缘的要求

AEG近端食管切缘阴性是远期生存率的重要影响因素，也是胸腹入路选择的重要依据，食管切缘阳性较切缘阴性明显降低远期生存率，Mariette等[16]的研究显示，食管切缘阳性的病人中位生存时间为11.1个月，而阴性者可达36.3个月。关于AEG手术的食管切缘的距离，目前尚存争议。来自日本的175例TH路径的上切缘回顾性研究认为，如果肿瘤上缘判定清晰，食管切缘与肿瘤上缘距离至少2 cm；如果肿瘤上缘判定不清晰，食管切缘与腹肿瘤上缘距离至少4 cm[17]。一项140例TH路径的SiewertⅡ、Ⅲ型AEG手术的观察性研究中发现，食管切缘与肿瘤上缘距离>2 cm(离体前距离)病人的远期结局优于≤2 cm的病人[18]。另一项693例AEG病例的回顾性分析发现，当食管受累≤3 cm者且切缘保证阴性前提下，近端切缘距离不影响预后，SiewertⅠ型、食管受累≥3 cm的SiewertⅡ型的AEG切缘建议为5 cm以上；SiewertⅢ型、食管受累<3 cm的SiewertⅡ型AEG切缘建议为2 cm以上，并建议行术中切缘冰冻病理学检测证实阴性[19]。第6版日本胃癌指南推荐：T1肿瘤，应确保大体标本有2 cm以上切缘距离，而T2以上的局限型肿瘤在体近端切缘距离须>3 cm，浸润型肿瘤则须>5 cm，若切缘距离短于上述要求且怀疑切缘阳性时，近端切缘行全层术中冰冻切片病理学检查以确保切缘阴性。

(四)近端胃切除适应证

结合以上淋巴结转移规律及切缘要求，目前各指南中AEG的近端胃切除适应证求同存异，适应证可总结为：(1)建议T1AEG可行近端胃切除。(2)T2以上AEG建议满足以下条件时行近端胃切除：①SiewertⅡ、Ⅲ型，食管受累≤2 cm；②CT未见5、6、中上纵隔淋巴结转移；③确保必要时可清扫19、110组淋巴结；④肿瘤长径<6 cm且远端与EGJ距离≤30 mm。

二、近端胃消化道重建的术式选择探讨

正常的胃有以下特点才能保证正常生理功能。(1)食管下段压力屏障：食管下段有段特殊的环形肌层，长2～3 cm，较正常食管肌肥厚，并有脊神经和迷走神经分布，可维持食管腔内压力。静息时保持高于胃内压15～30 mmHg的压力，持续收缩时，压力可达100 mmHg，以阻止反流[5，20]。(2)近端胃的解剖结构：食管与胃内侧壁相连，使食管与胃底处胃壁连接形成锐角(His角)，此特定角度使胃的该处黏膜形成单向阀门作用。(3)胃底的容受性扩张：胃运动的起搏点位于胃体中上部大弯侧，向远端传递，故蠕动信号不会传至胃底，但胃底可以接收胃内容物形成容受性舒张和适应性扩张，形成储存空间，暂时储存食物、避免胃内容物过多导致胃内压升高，引起反流[21]。(4)远端胃蠕动能力：远端胃拥有强有力的环形肌肉，接受起搏区域电信号后，发生强力蠕动，研磨食物。(5)幽门排空能力：食物经过研磨后，迷走神经肝丛的分支支配幽门的括约肌舒张，食糜及时排入十二指肠，避免胃内潴留导致胃内压过高而引起反流。

近端胃手术后，第一，因常规需要切除足够食管以保证切缘阴性，食管下段的环形肌层被切除或者破坏，其抗反流机械性屏障丧失，导致反流情况的明显增加。第二，His角破坏，失去其特定角度所形成的类瓣膜的屏障功能。第三，胃底的切除导致胃的容受性舒张、适应性扩张能力受损，抗反流空间受损，进食后胃内压显著升高，也加重了反流的发生率及严重性。第四，胃体中上部的胃蠕动起搏区域受损，胃蠕动能力减弱及收缩活动不协调，排空障碍，也能加重胃潴留，使得胃内压的升高而导致更严重的反流。第五，因迷走神经受损，幽门痉挛的发生率显著增高，幽门通过受阻，也影响了胃排空，导致了胃潴留，胃内容物反流。故而近端胃术后单纯食管残胃吻合病人容易出现反流，严重者发生反流性食管炎等并发症，甚至严重影响生存质量而要求二次手术。同时，反流也会导致吻合口狭窄、残胃癌、食管癌发生率升高[22]。因此，近端胃切除术消化道重建的方式中，抗反流是消化道重建需要解决的重要问题之一。而综上几点近端胃切除术后的病理生理变化，解决反流问题的一系列手术方式也围绕着以上几点进行修复，同时兼顾残胃功能的保留及手术的安全便捷。修复方向主要为三个：重建空间、重塑屏障、改善排空。以下为主流消化道重建方式，不同的手术方式基于不同的修复方向，有各自的优势。

(一)重建空间：增加残胃的容受，增加食糜储存能力，减轻胃内压，减少反流。

1.间置空肠及间置空肠储袋 间置空肠最早由日本学者濑尾贞信于1941年报道，术中游离截取一段富血供的空肠(建议长度为10～15 cm)，上、下端分别与食管及残胃吻合，以重建残胃空间，同时空肠本身对酸性胃液和碱性消化液的耐受性及肠道的自然蠕动也起到了抗反流的作用[23]。根据间置的空肠是否离断，分为连续间置空肠和非连续间置空肠。日本学者Katai等[24]报道1993-2005年共128例早期胃癌病人行间置空肠术式的结果，反流症状发生率为5.5%，严重者仅1.6%，食物淤积发生率为8.5%，平均体质量下降较全胃切除者有明显改善(11.1%比15.8%)，且5年总体生存率达到90.5%[95%CI(85.1，95.6)]。间置空肠储袋方案与间置空肠抗反流设计原理一致，由Kameyama等首次报道，其重建空间更大，储物能力强，与全胃切除相比，胃肠道并发症发生率为32%比73%，也便于术后内镜检查[25]。间置空肠及间置空肠储袋仅有食管-空肠-胃十二指肠通道，在抗反流的同时，食物皆通过十二指肠，利于营养及微量元素吸收及胃肠道激素的平衡。但因该吻合方式需要制作带血管蒂的间置空肠，操作复杂，吻合口多，该方式在日本应用较多，我国使用较少，《近端胃消化道重建中国专家共识》推荐率仅为33%[26]。

2.双通道吻合及改良术式 双通道吻合(double tract reconstruction，DTR)是连续性空肠间置的一种，最早由日本学者Aikou[27]在1988年报道用于近端胃术后吻合。该术式拥有传统间置空肠的食管-空肠-胃十二指肠通道，并增加了食管-空肠通路，其可使食物经由两条途径进入远端消化道。食管-空肠-胃十二指肠通道的意义为残胃有储存和消化食物的功能，部分食物可以通过十二指肠，能够延长食物在消化道停留的时间，并与消化液更充分地混合，利于营养吸收。此外，食物在残胃中停留可诱导胃泌素的分泌，有效降低倾倒综合征的发生率，也更有利于胃肠道激素的平衡，增加铁和维生素B12的吸收。食管-空肠通路的意义：作为备用空间，当残胃潴留的时候，胃内容物可以通过食管-空肠通路下行，避免反流的发生。因间置空肠类术式的空肠留取不宜过长，故DTR可以适用于残胃剩余较少的病人，不适用传统间置空肠的病人。日本学者Aburatani等[28]研究发现，DTR组病人术后1年食管反流与吻合口狭窄发生率均显著低于食管胃吻合组病人。韩国学者Ahn等[29]的研究显示，DTR吻合的Ⅱ级反流症状较食管胃吻合病人低(4.6%比15.4%)，术后平均体重减轻少(3.7 kg比7.2 kg)。Shaibu等[30]的Meta分析数据显示，DTR并发症发生率分别为：反流性食管炎9.6%、吻合口狭窄3.5%、吻合口漏3.9%、胃排空障碍39%。在间置空肠的并发症发生率分别为：反流性食管炎13.8%、吻合口狭窄11.3%、吻合口漏4.1%，胃排空障碍41.5%。

然而，Ahn等[29]研究认为，DTR因部分食物由食管-空肠通路下行，可能造成病人术后营养不良，通过食管-空肠通路的食糜占比越多，营养不良发生率越高，若大部分食物不经胃十二指肠通路下行，则术后功能获益或与全胃切除无异。故最佳的DTR进食模型是初期食物通过食管-空肠-胃十二指肠通道，待残胃潴留，胃内压增大，可能导致反流时，食糜再从食管-空肠通路下行从而达到最佳的营养状态和抗反流效果。故有学者通过调整吻合口宽度和方向达成这个目的，但是目前尚无大样本长期随访研究结果公布。此外，国内学者徐宁[31]做了单通道吻合与DTR的对比，单通道在DTR基础上于胃空肠吻合口下方做Uncut，使得食物全部由残胃十二指肠通道下行。其单通道吻合与DTR相比，术后反流发生率相似，而在术后3个月、6个月白蛋白、清蛋白、总蛋白等常规营养学指标比较上，单通道组均高于DTR组(P<0.05)[31]，但该研究设计残胃容量皆>1/2，DTR在低残胃容量中的优势不能体现。

(二)重塑屏障：重建结构屏障或压力屏障

重塑屏障即通过肌瓣建立重建食管下段的压力屏障，或类似His角的结构屏障以阻止反流。浆肌瓣吻合是目前成熟的屏障建立方式，包括隧道式肌瓣吻合、瓣膜成形术、单肌瓣吻合和双肌瓣吻合(double-flap technique，DFT，Kamikawa吻合)等，DFT在临床应用中显示出良好的抗反流效果。Side overlap吻合及His角成型术等也是重建屏障的吻合技术，目前研究显示抗反流效果确切。

1.浆肌瓣吻合 DFT由日本学者Kamikawa在1998年首次报道。该吻合方式于残胃切缘下方制作“工”字型浆肌瓣，即像打开窗户般向两边打开大小约3 cm×3.5 cm的浆肌瓣，将食管下段残端与肌瓣下方的胃黏膜及黏膜下层吻合，再将浆肌瓣固定于吻合口上，形成压力屏障，以减少反流的发生，同时也可减少吻合口漏的发生率[32]。日本学者Kuroda等[33]在2016年首次报道了腹腔镜下近端胃切除后Kamikawa吻合，结果显示，33例病人行DFT，1年后内镜检查未发现反流性食管炎、出血、吻合口瘘等并发症，但有9.1%的病人出现吻合口狭窄。2018年，Kuroda等[34]进一步开展了多中心的近端胃切除DFT的研究，该研究共纳入了546例病人，术后吻合口相关并发症总发生率为7.2%，吻合口狭窄、吻合口漏和吻合口出血发生率分别为5.5%、1.5%和0.6%；术后1年行内镜检查显示，反流性食管炎发生率为10.6%，反流性食管炎达到Grade B级及以上者占6.0%；该研究还发现，吻合口位于纵隔或胸腔内是发生反流性食管炎的一个重要的独立危险因素。2019年，Shoji等[35]行DFT研究，纳入了147例病人，有6例(4.2%)发生Grade B级以上反流性食管炎，有12例(8.3%)发生吻合口狭窄，该研究分析认为，食管直径<18 mm行DFT是发生吻合口狭窄的独立危险因素。上述研究结果均显示，DFT具有良好的抗反流能力，且术后发生吻合口漏等相关并发症较少，但提示需要注意吻合口狭窄的发生。另外，DFT操作极为复杂，平均手术时间可达8 h。单肌瓣吻合最早由我国心胸外科张双林等学者于1997年首先报道，王伟东等[36]报道了7例腹腔镜下反穿刺法单肌瓣吻合，相比于双肌瓣的开窗结构，单肌瓣吻合的结构类似于隧道式，其手术平均时间降至280 min，近期随访中7例病人皆无术后反流。

2.Side overlap吻合 此术式由日本学者Yamashita等[37]于2017年首先报道，为食管残胃侧壁吻合，又称SOFY吻合，是腹腔镜下吻合方式，其将残胃固定在左右膈肌脚，食管胃行侧侧吻合并将食管对侧壁与胃固定，重塑了屏障，为类似His角的结构屏障，形成当残胃内容物多，压力增大时，吻合口呈现闭合状态。该研究显示14例SOFY吻合病人术后仅有1例内镜下洛杉矶分级为B级的反流性食管炎。国内学者研究显示，腹腔镜下SOFY吻合术后反流发生率低(约10%)，吻合口狭窄发生率低，且手术操作相对简单。但术式要求保留大于5 cm的腹段食管及2/3的胃体，适应范围较小，而其远期效果也需要进一步临床研究证明[38]。

3.His角成型术 Yasuda等[39]的研究显示，近端胃切除、食管管状胃前壁吻合术后，将吻合口上部的管状胃置入下纵隔，可以形成一个结构屏障，类似His角的结构，与间置空肠法比较，残胃炎和反流性食管炎发生比例无明显差异，抗反流效果较好。国内学者程向东等[40]发表了“程氏Giraffe重建术”，距胃大弯边缘4 cm处纵行切割形成12 cm长的管状胃在距离远端2 cm处垂直离断胃小弯，形成胃底和His角。Giraffe重建报道了34例病人，术后反流控制及胃排空功能良好。

(三)改善排空:加强幽门舒张，加强胃排空

幽门成形术：近端胃切除术后因迷走神经损伤，幽门收缩痉挛，因胃起搏点受损，残胃蠕动减弱、运动不协调，从而引起胃排空能力障碍，加剧了反流的发生。改善排空也是减轻反流的一个切入点。目前比较成熟的加强胃排空的手术方式为幽门成形术，但幽门成型术多为联合术式，在增强残胃空间容受性的术式或重建屏障术式的基础上，联合幽门成形术以增强胃排空。Nakane等[41]研究显示，其他重建方式联合幽门成形术可以提高病人生命质量。Zhang等[42]的研究结果显示：食管残胃吻合联合幽门成形术可以有效加快胃排空，减缓病人术后烧心、腹胀、恶心、呕吐等症状，改善病人生存质量。

(四)TH路径近端胃吻合方式的初步对比

目前部分研究将DTR与DFT进行对比，显示两者抗反流效果相似。Saze等[43]回顾性分析了69例近端胃不同重建方式的数据，分别为直接食管残胃吻合术(9例)、空肠间置术(10例)、DTR(14例)和DFT(36例)，结果显示DFT术后未出现反流性食管炎，残胃潴留及体重变化率在各组中最低。Yu等[44]的回顾性队列研究纳入90例病人，比较了DTR与DFT的临床效果，两组病人的并发症发生率差异无统计学意义。杨力等[45]报道了中国的11家医疗中心338例近端胃消化道重建的回顾性队列研究，其中管状胃食管吻合组159例，DTR组107例，DFT组72例，结果显示DFT技术营养状态和生活质量最佳，DTR术后反流性食管炎发生风险低于DFT。近端胃切除术中行DFT在营养与术后生活质量方面具有一定独特优势。综上可见，DTR和DFT在近端胃切除术后消化道重建的众多方式中反流发生率低、并发症较少、效果较好。两者间的进一步比较仍有待前瞻性、多中心、大样本的临床研究予以评价。

三、结语

胃肠外科在技术理念和人文理念下不断进步，生物医学模式正转变为生物-心理-社会医学模式。保功能手术在理念、技术进步的前提下逐渐受到医患双方的认可。在胃癌早诊早治的大环境下，让获得长期生存的病人尽量保留胃的正常解剖和生理功能，改善治疗后的生活质量成为外科医生新的追求方向。但仍要在把握根治性切除的前提下谨慎进行，向着缩小化、精准化、个体化、微创化发展。目前根治+保功能+微创手术是手术发展的“三驾马车”，缺一不可。目前近端胃切除术的适应证探讨及消化道重建方式的对比，仍需要更多高级别临床证据支持，食管胃结合部腺癌保功能手术的发展仍需要我们进一步研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突