托烷司琼改善围手术期认知功能的机制研究进展Δ

李玉才，张栋斌，张维亮，迟永良#

(1.山东中医药大学第一临床医学院，济南 250000； 2.山东中医药大学附属医院麻醉科，济南 250000)

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)通常在患者出院后报告，早在1955年贝德福德就以“麻醉对老年人的不良大脑影响”的名称对其进行了描述，目前，POCD多采用简易智能精神状态检查量表诊断，表现为学习、记忆能力下降，注意力不集中，严重者还会出现精神、人格异常[1]。据统计，各类手术患者术后3个月内POCD的发生率为56%。根据国际术后认知功能障碍研究(ISPOCD)数据，老年患者(>60岁)术后7 d内POCD的发病率约25.8%，术后3个月和1年POCD的发病率分别约为29%和33.6%[2]。2021年2月，在《BJA Education》上发表的一篇文献指出，POCD的防治仍然面临严峻的形势，POCD的发生率仍然高达33.3%，因此，POCD成为临床上亟需解决的重要问题[3]。

托烷司琼是围手术期常用的止吐药，但在临床应用中发现其同时具有一定的神经保护特性[4]。托烷司琼为5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂，5-HT3受体存在于中枢神经系统的多个区域，包括脑干、扣带回皮质、腹侧被盖区、前额叶皮质、内嗅皮质、海马、杏仁核、伏隔核和黑质，在学习、记忆以及空间认知等生理活动中起重要作用[5]。Walstab等[6]研究发现，5-HT3受体过度表达，大鼠空间学习记忆的能力显著加强。另一项临床研究中发现，高龄髋关节置换术患者术前使用托烷司琼，术后POCD发生率为5.6%，显著低于对照组(使用0.9%氯化钠溶液)的14.4%，说明托烷司琼可以降低POCD的发生率；同时，托烷司琼组患者POCD的发生时间同样明显晚于对照组[7]。这一点值得进一步探究。

托烷司琼也是一种α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAchR )部分激动剂，α7nAChR是细胞膜配体门控离子通道上的一类胆碱能受体，在中枢神经系统的基底前脑、海马、大脑皮层和脊髓以及外周的许多神经元中均有表达，胆碱能抗炎通路是一种神经-免疫调节通路，通过迷走神经反射作用于乙酰胆碱(Ach)和乙酰胆碱受体(nAchR)从而抑制炎症反应，当存在外周炎症的情况下，迷走神经的传入信号被激发，通知中枢神经系统，进而激活另一条传出迷走神经，传出迷走神经激活脾神经，释放其神经递质去甲肾上腺素，通过肾上腺素能受体激活表达Ach转移酶的T细胞，并促进T细胞源性Ach的产生和释放[8]。Ach随后与巨噬细胞和其他免疫细胞上含有烟碱受体的亚单位相互作用，抑制促炎细胞因子的释放，保护身体免受损伤。在细胞培养液中加入Ach，发现各类促炎因子释放增加，但当Ach作用于敲除α7nAchR基因的大鼠，促炎因子没有增加，证实α7nAchR是机体释放促炎因子的关键物质。α7nAchR是广泛分布于中枢神经系统的nAChR亚型，在认知功能和空间学习中发挥着重要作用，对认知功能退行性病变的大鼠进行脑部解剖，发现α7nAchR含量降低。研究结果发现，在栓塞性卒中小鼠模型中，托烷司琼预处理显著降低了肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，改善了神经认知功能障碍[9]。

1 中枢炎症

麻醉手术后的中枢炎症被认为是POCD的重要发病机制[10]。多种啮齿动物手术模型中，外周组织和中枢神经系统中促炎细胞因子和炎症介质的表达均上调[11]。麻醉手术后组织损伤和坏死细胞可释放细胞核蛋白高迁移率族蛋白B1(HMGB1)进入细胞外，通过识别外周来源的巨噬细胞膜表面的模式识别受体(如类Toll受体或晚期糖基化终末受体)，启动多种炎症信号通路，释放多种促炎因子[白细胞介素(IL)1β、IL-6和TNF-α等]，这些促炎因子又通过激活外周免疫细胞，释放更多促炎因子，从而扩大外周炎症[12-13]。外周促炎因子还通过上调环氧合酶-2(COX-2)和基质金属蛋白酶的表达，破坏血脑屏障，造成血脑屏障通透性增加，引起外周巨噬细胞及部分促炎因子进入中枢系统，通过识别小胶质细胞和星形胶质细胞膜表面的受体，活化上述2种胶质细胞，造成炎症的次联级放大，释放中枢炎症因子[14]。因此，麻醉手术后的外周炎症最终造成了中枢炎症因子的增多。中枢炎症能够直接损伤神经元结构和功能，导致POCD的发生。同时有研究也发现，大鼠全身麻醉术后表现出学习、记忆能力下降，神经元特异性烯醇化酶、中枢神经特异蛋白S100β水平升高，提示大鼠发生POCD与神经元损伤相关[15]。因此，减轻中枢炎症可以极大地保护中枢神经元的结构和功能，改善POCD。

1.1 p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)信号通路

p38 MAPK信号通路是一种经典的炎症信号通路[16]。促炎因子IL和TNF-α能够激活p38 MAPK，p38 MAPK活化后引起该通路后续相关核因子，如核因子κB(NF-κB)等磷酸化，转录因子核转位后与TNF-α启动子结合，导致细胞中TNF-α的合成和释放增加，扩大炎症反应[17]。因此，可以通过靶点作用于p38 MAPK信号通路，抑制该通路，从而减轻炎症反应。Aminzadeh[18]的研究发现，托烷司琼可以抑制p38 MAPK信号通路，降低炎症水平，同时抑制氧化应激和细胞凋亡，减轻海马神经炎症。张雨飞[19]对坐骨神经损伤的大鼠采用鞘内注射托烷司琼，结果显示，大鼠脊髓组织匀浆中炎症细胞因子IL-6、IL-1β和 TNF-α等显著减少，p38 MAPK蛋白同样降低，表明托烷司琼可减轻痛觉敏化，减少脊髓中炎症细胞因子的释放，并抑制p38 MAPK-环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)信号通路的激活。由此，推测托烷司琼可以抑制p38 MAPK信号通路，从而减少炎症因子释放，对认知功能具有保护作用。

1.2 环腺苷酸(cAMP)-蛋白激酶A(PKA)-CREB信号通路

cAMP是细胞内的一种重要的第二信使，cAMP表达异常会影响学习记忆能力[20]。PKA是cAMP依赖的蛋白激酶，当受到炎症刺激后，cAMP可与PKA的调节亚基结合，释放出催化亚基，进一步活化PKA，PKA是学习、认知和空间记忆形成的重要因素[21]。在动物实验中，电针显著提高了PKA的激活，发现动物的学习以及记忆能力明显低于非电针治疗穴位组，表明PKA确实可以降低学习和记忆水平，其机制可能是PAK参与了调节学习记忆等有关的信号通路[22]。CREB是极为重要的细胞核内调控因子，磷酸化后的CREB与神经元的发育、突触的可塑性以及长时程增强密切相关。PKA被证明对CREB磷酸化起到促进作用；同时，CREB可被代谢型与离子型受体介导的蛋白激酶序列磷酸化而激活，例如，cAMP/CREB信号通路、Ca2+/CaMKII/CREB信号通路和MAPK/CREB信号通路，最终都汇聚于CREB，进而改善学习与记忆的能力[23-24]。Pak等[25]通过实验证实，CREB的数量增加或者激活均可促进长时程增强，反之，抑制CREB的活性则会抑制长时程增强。有研究对POCD大鼠进行解剖，发现POCD大鼠海马区cAMP、PKA、CREB及磷酸化CREB(p-CREB)的含量以及p-CREB/CREB比值下降，该变化在麻醉术后第1日最明显，虽然麻醉术后第3日、第7日其表达量逐渐升高，但仍低于正常组的表达水平。研究结果提示，PKA、cAMP、CREB及p-CREB表达的变化与手术组麻醉后5-HT3受体表达变化趋势相符，麻醉术后第3日和第7日其表达水平逐渐升高可能与5-HT3表达逐渐增加有关[26]。因此，托烷司琼作为5-HT3受体拮抗剂，可干预5-HT3与其受体相互作用，进而促进CREB磷酸化，改善认知功能。

1.3 P物质(SP)/神经激肽1受体(NK1R)信号通路

SP大量分布于整个中枢神经系统，在炎症过程中起着关键作用，其可以诱导和增强炎症反应的多个方面，如白细胞激活、促炎因子产生和肥大细胞激活[27]。SP与NK1的相互作用能促进胶质细胞的炎症免疫反应，SP可显著促进小胶质细胞产生炎症因子，抑制脂多糖(LPS)介导的神经元炎症反应，促炎细胞因子和神经胶质细胞生成物在整个大脑中也会增加[28]。研究结果表明，5-HT3受体拮抗剂托烷司琼抑制LPS诱导的神经元炎症反应并促进抗炎反应，减少炎症反应[29]。在动物实验中，采用腹腔内注射托烷司琼后，结果显示，促炎因子(IL-1β、IL-6和TNF-α)减少，炎症减轻。托烷司琼是5-HT3受体的高效抑制剂，可迅速吸收并容易穿透血脑屏障。即使在外周给药，托烷司琼也能穿透血脑屏障并抑制大脑区域的5-HT3受体，因此，托烷司琼可减少5-羟色胺诱导的SP释放，继而减轻中枢炎症，对POCD具有保护作用[30]。有研究结果证明，托烷司琼通过减少海马中TNF-α和 NF-κB的核移位，减轻了海马神经炎症[28]。其机制可能是托烷司琼直接调节小胶质细胞，抑制炎症细胞因子的产生，同时调节突触前SP释放以抑制炎症细胞因子的产生[31]。因此，临床中应用托烷司琼可以减轻炎症，改善认知功能。

2 神经退行性性病变

研究结果发现，POCD与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)密切相关[32]。无论是在Logistic回归分析还是线性回归分析中，POCD都是长期认知功能障碍的预测因子，发生POCD的患者短期或长期罹患AD相关痴呆的风险增加高达12.5倍[33]。β淀粉样蛋白(Aβ)沉积刺激小胶质细胞增殖引起的炎症反应是AD的核心病理机制，活化的小胶质细胞能分泌并释放炎症介质和炎症因子；同时，AD脑内的Aβ沉积可能导致触发胱天蛋白酶激活的细胞信号通路的改变、造成炎症次联级放大，损害神经元，导致认知功能的减弱[34]。

α7nAchR被认为是治疗AD等神经退行性疾病的关键靶点，胆碱能系统参与认知过程，该系统的功能障碍可导致各种痴呆，胆碱能缺陷还会改变血脑屏障的通透性，导致代谢物的错误运输，阻碍淀粉样斑块的清除，从而使疾病恶化，而托烷司琼作为α7nAchR激动剂可与淀粉样蛋白胞外结构域结合，改善空间记忆能力[35]。托烷司琼可通过降低TNF-α、COX-2、诱导型一氧化氮合酶的表达水平来减轻Aβ诱导的海马神经炎症，减弱海马凋亡标志物Caspase-3的活性[36]。研究结果发现，在行为检查中，使用托烷司琼后，Aβ诱导的大鼠空间记忆损伤显著改善。有研究对去卵巢雌性大鼠模型提前采用注射托烷司琼预处理，发现白细胞向大脑的转运减少，TNF-α水平降低，识别记忆增强[37]。Callahan等[38]在动物实验中发现，采用浓度为0.1～10.0 mg/kg的托烷司琼腹腔注射可改善大鼠的学习认知能力，提高了其在新环境中的识别能力。对于托烷司琼的使用量，在托烷司琼改善精神分裂症患者认知功能的研究中发现，剂量不同效果也不同，1日服用5、10和20 mg托烷司琼治疗10 d后可以显著改善整体认知缺陷和P50抑制缺陷，其原因可能与α7nAchR受体的数量改变有关，但由于研究较少，需要进一步探究[39]。同时，有研究发现，对于衰老导致脑老化继而发生神经退行性疾病，沉默信息调节因子1(SIRT1)可以延缓衰老，因此，SIRT1可以作为治疗神经退行性疾病的靶点[40]。在动物实验中，腹腔内注射托烷司琼，解剖后发现脑形态学异常改变得到了改善，其机制可能是托烷司琼可抑制氧化应激、减少炎症介质释放与细胞凋亡，提高SIRT1在衰老动物脑中的表达[41]。托烷司琼可以有效抑制NF-κB信号通路，该通路在神经促炎因子的上调中起重要作用，因此，托烷司琼可以改善AD患者的认知功能[42]。

3 小结

我国已经进入老龄化社会，老年手术患者日益增多，老年人术后出现的认知功能障碍更应受到重视。目前，在POCD的确切发病机制中，中枢炎症机制已经被广泛接受。托烷司琼在围手术期应用广泛，除止吐作用外，其改善认知功能的作用也具有很大的应用前景，其作用机制主要是通过调控多种信号通路，从而介导炎症反应，抑制中枢炎症。在长期认知功能障碍疾病中，托烷司琼作为α7nAchR部分激动剂，可以调节胆碱能抗炎通路从而介导免疫系统，同时可以通过抑制氧化损伤、线粒体功能障碍和炎症介质过度产生，促进对SIRT1蛋白的表达，延缓脑老化所致神经退行性疾病。未来应进行大规模和高质量的临床试验和基础实验，侧重于研究托烷司琼与其他药物的有效性比较，以及发挥作用的确切机制，同时进一步确定药物最佳使用时间和剂量，从而在临床中更好地应用该药。