肿瘤相关性心力衰竭的预防与管理*

李 平， 肖凡凱， 杨 帆， 周 倩， 杨颖涛

(1.河南医学高等专科学校医学系，河南 郑州 451191； 2.郑州大学第一附属医院肿瘤科，郑州 450052；3.郑州大学第一附属医院心血管内科，郑州 450052； 4.郑州大学第五附属医院乳腺外科，郑州 450052)

心力衰竭和肿瘤是世界范围内导致死亡的两大主要原因。相当一部分患者会同时患上心力衰竭和肿瘤[1]。HASIN等[2]还证明，与非心力衰竭对照相比，患有肿瘤的心力衰竭患者预后更差。肿瘤相关性心力衰竭有两方面组成，一方面是肿瘤治疗导致的心力衰竭，另一方面是肿瘤引发的心力衰竭。心力衰竭是心血管疾病终末期的综合征，它的发生可能要改变肿瘤患者的治疗策略；由于心力衰竭通常在严重时才表现出来，因此，临床应将重点放在早期检测上[3]。本文从临床应用出发，根据国内外相关指南及文献分别就恶性肿瘤相关性心力衰竭的流行病学、发病机制及防治策略进行了综述，以期为肿瘤相关性心力衰竭的防治和管理提供参考。

1 肿瘤相关性心力衰竭的流行病学

恶性肿瘤严重威胁着人类的健康和社会的发展，近年来，发病率在全球范围内呈增长趋势。我国恶性肿瘤每年新发病例400万例以上。2020年全球新发癌症病例1 929万例，其中中国新发恶性肿瘤 457万人，占全球 23.7%[4]。有研究[5]显示，恶性肿瘤合并心血管疾病的发生率高于良性肿瘤合并心血管疾病(26.8%vs23.1%)，恶性肿瘤新发心血管疾病患者也高于良性肿瘤(6.8%vs2.7%)。其中恶性肿瘤合并心功能不全的患者占1.87%，新发心功能不全患者占合并心功能不全总人数36.45%。

2 肿瘤相关性心力衰竭的发生机制

2.1 肿瘤与心力衰竭有共同的危险因素 心血管(CV)疾病和肿瘤是导致死亡的主要原因。在过去的几十年中，人们已经认识到，CV疾病和肿瘤在疾病发展的风险因素积累的个体中更常见。大型队列研究和多个风险模型已经报告了二者一系列一致的风险因素，包括：年龄、性别、冠状动脉疾病、心肌梗死、高血压、糖尿病、肥胖和不良的生活方式(饮食、久坐、吸烟)、遗传等[6]。最新的一项研究[7]发现，体质量指数(BMI)与罹患子宫癌、肾癌、胆囊癌、甲状腺癌、结直肠癌、乳腺癌(绝经后妇女)以及多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤等12种癌症的风险呈正相关。支持心力衰竭和肿瘤之间遗传关系更多的是获得性突变如DYRK1B。 DYRK1B在许多类型的肿瘤中过度表达，并且DYRK1B基因中的功能突变与CV疾病相关[8]。这种基因重叠可能代表肿瘤发展与心力衰竭之间新的生物共享途径。

2.2 肿瘤与心血管疾病之间的相互作用 肿瘤对心脏有直接的影响，80%肿瘤患者的肌力和体重都明显下降，包括心肌细胞[9]。BURCH等[9]就注意到死于恶性肿瘤患者的心脏更小，总质量减少，左心室壁厚度更小[10]。癌细胞通过诱导肌肉细胞的分解代谢状态改变代谢途径，从而导致心脏恶病质。

2.3 肿瘤与心力衰竭有共同的病理生理学途径 心力衰竭与肿瘤之间的共同病理生理学途径包括：氧化应激，交感神经系统(SNS)的过度激活和免疫系统的失调等，活性氧(ROS)在心力衰竭和癌症中都起着重要作用。ROS的产生和细胞膜脂质过氧化可损伤心肌细胞。过度的SNS活性可能通过刺激性G蛋白-蛋白激酶A和β-arrestin-1信号的β-肾上腺素受体(β-AR)依赖性活化而促进肿瘤发生，这促进了DNA的损伤并阻碍了其修复[11]。巨噬细胞和其他炎症细胞(中性粒细胞、单核细胞、肥大细胞)能够驱动特定的程序，通过旁分泌和内分泌信号，吸引其他细胞，促进细胞因子的产生和分泌，并使受体表达或因子接受额外信号。此外，炎症是心力衰竭和肿瘤之间共同存在的一种重要病理生理现象。在CANTOS试验中研究的白细胞介素-1β阻滞剂(卡纳单抗,Canakinumab)在血管疾病患者中较安慰剂导致主要不良CV事件减少约15%[12]。此外，Canakinumub还使肿瘤病死率降低了约40%。这些观察结果证明了炎症与心力衰竭和肿瘤相关的假设[13]。心力衰竭产生的某些细胞因子可诱导轻度炎症，促进癌变，刺激肿瘤的发展。与普通人群相比，心力衰竭患者新发肿瘤的概率更高[14]。SHI等[15]报道了几种肿瘤生物标志物(CA125、CA15-3、CA19-9、CEA、CYFRA 21-1、AFP)与心力衰竭之间的相关性，表明肿瘤生物标志物对心力衰竭患者具有独立的预后价值。

2.4 医源性机制

2.4.1 药物治疗相关性心力衰竭 ①化疗药物导致的心力衰竭：不同种类的化疗药物，都会造成不同程度的心脏损伤而引起心力衰竭的发生。常见的药物有：蒽环类；烷化剂；植物类；铂类；抗代谢类。②靶向药物导致的心力衰竭：临床所使用的可以导致心力衰竭发生的靶向药主要有：单克隆抗体；酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)；血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂；蛋白酶体抑制剂；免疫检查点抑制剂(ICIs)；BCR-ABL激酶抑制剂。③内分泌治疗导致的心力衰竭：他莫昔芬、来曲唑、依西美坦等激素类药物在治疗乳腺癌、前列腺癌的同时有可能影响肿瘤患者的血脂和血压情况，诱发动脉粥样硬化继而导致心肌缺血发生心力衰竭。

2.4.2 放射治疗相关性心力衰竭 放射治疗是利用高能粒子，X射线或γ射线来破碎肿瘤细胞的DNA，从而干扰肿瘤细胞的增殖和活力。电离辐射在杀伤肿瘤细胞的同时会对放射野内及其周围正常组织造成损伤，导致心肌及血管壁纤维化、内皮损伤、微循环障碍，从而引起急性心包损伤、心包炎、心肌纤维化、心脏瓣膜损害、心律失常以及冠心病等[16]。

3 肿瘤相关性心力衰竭的防治策略

3.1 肿瘤相关性心力衰竭的评估

3.1.1 心力衰竭危险因素的评估 对于确诊的肿瘤患者，第一时间首先对患者进行全面的心血管风险评估，如患者存在既往的心脏病史、难以控制的心血管疾病危险因素等情况。这些患者进行肿瘤治疗过程中出现较严重心脏毒性的概率较高，且有较高心力衰竭的风险，可预防性地采取心脏保护措施。YANG等[17]设计的机器学习模型能够通过历史电子健康记录(EHR)数据发现与心力衰竭相关的临床因素，预测恶性肿瘤患者心力衰竭的发展。

3.1.2 肿瘤治疗相关性心力衰竭的评估 开始潜在的心脏毒性治疗之前，建议对所有患者进行左心室容积(LV)功能基线的超声心动图评估，以确认基线风险。对于低风险患者(正常基线超声心动图，无临床危险因素)，每4个抗HER2治疗周期或200 mg·m-2后应进行超声心动图监测。对于使用多柔比星(或等效物)治疗，基线超声心动图异常[例如左心室射血分数(LVEF)降低或低，结构性心脏病]和基线临床风险较高的患者(如先前已使用蒽环类抗生素，既往MI，治疗性心力衰竭)，可考虑更频繁地监测。完成了高剂量蒽环类化疗(≥300 mg·m-2阿霉素或同等化疗)或发生心脏毒性(如LV损伤)需要在化疗期间接受治疗的幸存者可考虑进行1 a和5 a的随访监测超声心动图检查。完成肿瘤治疗后抗肿瘤治疗相关性左室功能不全的高危人群为：年龄>50岁，有心脏病或高血压病史，LVEF基线在50%～55%，接受蒽环类药物治疗的患者[18]。高风险患者治疗后5 a开始进行超声心动图监测，所有其他患者中进行10 a评估。高危患者还应在完成胸部放射治疗后5～10 a内接受功能性非侵入性压力测试[19]。

3.2 肿瘤相关性心力衰竭的预防

3.2.1 健康的生活方式 建议采取积极、健康生活方式，如：健康饮食，戒烟，定期运动，控制体重等。肿瘤与心力衰竭有多种相同的基础，健康的生活方式对于肿瘤和心力衰竭均有良好的预防与治疗效果。运动至少可以预防7种类型的癌症，并且有大量证据表明，运动能够延长乳腺癌，结肠癌和前列腺癌患者的生存期[20]。运动可预防心力衰竭，对于已经发生心力衰竭的患者，通过合适的运动处方可减轻相应的症状而改善心力衰竭[21]。合理化的运动处方可以减少恶性肿瘤的发生及提高恶性肿瘤患者的生存率和身体机能，降低心血管疾病的患病率及死亡风险[22]。

3.2.2 肿瘤治疗相关性心力衰竭的预防

3.2.2.1 药物治疗相关性心力衰竭的预防 ①重视监测的时机：在>65岁的患者，常用蒽环类的剂量相关联的心力衰竭的发生率高达10%[23]。早期效应通常发生在治疗的第1年内，而晚期效应往往在数年后显现(治疗后中位数为7 a)[24]。一项平均随访5.2 a的研究结果显示使用蒽环类药物治疗后心脏毒性总发生率约为9%，98%的患者在第1年内无症状[3]。如果早期检测到蒽环类相关的心功能不全并进行抗心力衰竭的药物治疗，患者通常预后良好。通常在抗HER2治疗期间每3个月和完成抗HER2治疗后进行心脏监测。靶向分子治疗后的前2～4周内进行早期临床随访。与蒽环类抗生素相反，曲妥珠单抗心脏毒性通常在治疗期间表现出来。曲妥珠单抗诱导的左心室功能不全和心力衰竭通常可采用停药和(或)抗心力衰竭治疗[25]。在使用抗HER2治疗且基线风险较高的患者中，可以考虑每周测量1 次肌钙蛋白(cTn)[13]。②重视监测的方式：超声心动图常用于化疗药物抗肿瘤治疗前、中、后行左室功能状态的检测，如LVEF 降低幅度超过10%，且低于正常值下限，应在LVEF 降低2～3周后再次复查以明确诊断，在整个随访期间，应多次检查并评估 LVEF以便及时发现心功能异常。对使用蒽环类治疗的患者，可以使用斑点追踪超声心动图来检测心脏毒性[26]。它可以评估心肌力学的所有三个域(纵向，周向和径向)，得出整体收缩纵向心肌应变(GLS)，准确预测后期的LVEF降低，GLS基线相对百分比减少> 15%的被认为是不正常的和早期LV功能障碍的亚临床的标记[27，13]。在LVEF下降之前甚至在化疗后舒张功能发生变化之前即可被发现。在左心室射血分数降低到涉及有毒性心肌病的水平之前几个月，应变值即明显降低[28]。3D超声心动图为监测心功能和心脏毒性的首选技术[29]。

心脏核磁(CMR)也可用于评估肿瘤患者的LV和LVEF，是目前评价无创伤性左室收缩功能的金标准[30]。心肌核素显像放射性核素血管造影因其具有良好的准确性和可重复性，被用于评估化疗引起的心脏毒性已有多年[31]。并且技术限制很少,然而，由于辐射暴露使它的使用受到限制。心脏生物标志物关于在CV疾病的诊断中，许多生物标志物已经显示出在临床症状或体征出现前预测心功能不全的能力[32]。为增加可比性，考虑在随访期间优选相同的测定方法测定以下几种心脏生物标志物：cTn：是化疗患者心肌损害的一个敏感和特异性指标，并且可以早期预测左室收缩功能不全[28]。高敏cTn与GLS的组合可能能够提供最高的敏感性(93%)和阴性预测值(91%)来预测未来的心脏毒性[28]。在抗肿瘤治疗过程中/后，一旦患者出现cTn升高即应启动保护性措施[13]。B型钠尿肽(BNP)和氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)：可用来进行心力衰竭的常规监测，即使非常低的水平也可以识别高风险患者并指导治疗[33]。舒张或收缩功能不全均会引起 BNP上升，通过对BNP水平的监测可很好地反映患者的心力衰竭症状[34]。可溶性ST2 (sST2)：sST2可以作为射血分数降低慢性心力衰竭(HFrEF)和射血分数保留性心力衰竭(HFpEF)患者预后评估的有效指标，HFpEF患者sST2水平比HFrEF的患者低，可能反映纤维化程度较低，与预后有更强的相关性，对进展性纤维化预后有重要作用[35]。和肽素(Copeptin)：血清Copeptin水平升高与心力衰竭 严重程度相关，Copeptin和肌钙蛋白都是预后的强预测因子[36]。一项Meta 分析发现，血浆Copeptin浓度的升高与心力衰竭患者的全因死亡率有关，且Copeptin水平每比正常值增加1 pmol·L-1，心力衰竭患者全因死亡的风险就增加3%[37]。其他生物因子：有研究[38]表明，microRNA在检测由癌症引起的心脏毒性方面具有潜在的实用性，循环中的miR-1可能是阿霉素诱导的乳腺癌患者心脏毒性的潜在新生物标记。其他的一些生物标志物如：髓过氧化物酶(MPO)，胎盘生长因子(placental growth factor)，生长分化因子-15(growth differentiation factor-15)，心脏型脂肪酸结合蛋白(heart-type of fatty acid binding protein)，拓扑异构酶2β(topoisomerase 2β)等也显示出具有预测心脏毒性的潜能[39]。

3.2.2.2 放射治疗相关性心力衰竭的预防 ①放疗相关性心力衰竭的监测：对所有接受放疗的患者均有必要进行筛查和随访检查，随访期间每年的病史询问和详细的体格检查是必需的，在年轻群体中的心脏症状及体征容易被忽视，对无心脏病史的患者在放疗后的10 a，每5年做1次超声心动图检查。对于高危无症状的患者，在放疗5 a后除了行超声心动图检查外，还应该考虑行冠心病的筛查。常用的监测手段有：超声心动图、心脏核磁、CT或SPECT。②放疗相关性心力衰竭的预防措施基于3D技术运用剂量-体积曲线和虚拟计划实现现代的放疗方案。通过CT/MRI影像，功能强大的软件系统可以精确地勾画出肿瘤的轮廓以指导射线的照射。对于放疗导致的心脏损害《2016欧洲心脏病学会(ESC)肿瘤治疗与心血管毒性实用指南》提出了具体的指导意见：在控制CV危险因素同时，采取屏息动作及呼吸门控技术、调整放疗参数、改良放疗技术、加强照射保护等措施[13]。

3.2.3 临床常用于预防及治疗肿瘤相关性心力衰竭的药物 对抗肿瘤治疗相关的左室功能障碍高危患者应用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和(或)他汀类药物，可降低心脏毒性的风险[40]。GULATI等[41]的研究显示对接受蒽环类化疗的乳腺癌患者，与安慰剂相比，坎地沙坦显著降低了LVEF的下降，然而不影响cTn水平。针对蒽环类引起的心脏毒性，可选用右丙亚胺(dexrazoxane)保护心脏，以阿霉素脂质体替代普通剂型等策略。一项Meta分析显示，右丙亚胺可使左心功能不全和(或)心力衰竭的相对风险下降55%～73% (n=1 163)，β受体阻滞剂可使风险下降37%～84% (n=458)，ACEI可使风险下降71%～96% (n=244)[42]。荟萃分析，右丙亚胺使临床心力衰竭的发生率降低了80%以上(RR0.18，95%CI0.10～0.32，P<0.000 1)[43]。在化疗结束后2 个月内能够接受抗心力衰竭治疗，则有64%患者的LVEF可以完全恢复正常；但如果6个月后开始接受治疗，则不存在LVEF 可完全恢复的患者。如果LVEF降低> 10%至低于正常值的下限(被视为LVEF<50%)，建议将ACEI(或ARB)与β受体阻滞剂联合用于预防LV功能障碍或症状性心力衰竭的发展，除非有禁忌证，否则这些患者发生心力衰竭的风险很高[18]。因此，推荐早期使用ACEI 和(或) β受体阻滞剂治疗，且药物联合治疗可能比单一治疗更有效。对于肿瘤治疗相关心脏毒性估计为心力衰竭高风险的患者，应考虑采取预防措施，首选药物为ACEI和特异性β受体阻滞剂卡维地洛或奈必洛尔[44]。

4 总结与展望

总之，肿瘤与心力衰竭之间密不可分，相互作用。肿瘤合并心力衰竭，会影响到肿瘤治疗时最适宜剂量及最佳时机的选择，也会影响到心力衰竭治疗时药物的选择，从而影响到患者的生存率和生活质量。临床工作中应加强多学科合作，进一步设计最佳的心脏保护和监测策略；重视对患者的评估，并结合影像学指标、心肌相应标志物监测等方法进行早期识别及干预，以预防肿瘤相关性心力衰竭的发生和发展。