利巴韦林的药理作用的研究进展

2022-12-31胡晔玮刘佳豪郭思灵罗桥峰刘虹杉金玉姬

吉林医药学院学报 2022年3期

胡晔玮，刘柳，刘佳豪，张朋，郭思灵，罗桥峰，刘虹杉，金玉姬

(吉林医药学院：a.检验学院，b.药学院,c.临床医学院,d.基础医学院，吉林吉林 132013)

利巴韦林又名病毒唑，化学名为1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺，分子式为C8H12N4O，为鸟苷、次黄嘌呤核苷类似物，是一种人工合成的广谱抗非逆转录病毒药物，能抑制多种DNA和RNA病毒，于1972年首次合成，并在临床上广泛应用[1-3]。目前利巴韦林的抗病毒机制尚未完全确定，并对不同的病毒有相异的机制，同时也对其他疾病具有治疗作用，故被广泛应用。利巴韦林的制备方法有化学合成法、微生物发酵法、酶法等[4]。

1 抗病毒作用

利巴韦林是抗病毒的常用药物，其能抑制肌苷单磷酸脱氢酶，阻止重新合成鸟苷，抑制病毒复制，对细胞免疫进行间接的控制，能保护被病毒感染的细胞，从而起到抗病毒的作用[5-6]。在医学分类上将病毒分为6类，分别为呼吸道病毒及肠道病毒、虫媒病毒及出血热病毒、狂犬病毒与逆转录病毒、肝炎病毒、疱疹病毒和其他病毒。本文简述利巴韦林的抗病毒作用。

1.1 病呼吸道病毒及肠道病毒

利巴韦林对多种呼吸道病毒及肠道病毒存在抗病毒活性。以脊髓灰质炎病毒为模型，发现利巴韦林可能作用于RNA病毒的基因组上，对其产生致死性的诱变[7]。脊髓灰质炎病毒通过口腔传播进入人体的中枢神经系统，损害脊髓的运动功能，使肌肉功能降低直至丧失，从而使人体死亡[8]。利巴韦林主要抑制脊髓灰质炎病毒的RNA依赖RNA聚合酶，使脊髓灰质炎病毒诱导突变生成新的RNA模板，起到抗病毒的作用[9]。柯萨奇病毒(Coxsackie virus，CV)属于RNA病毒，如CVB3可以诱导细胞直接损伤，之后通过人体对CVB3感染的炎症反应和细胞死亡两者相互作用的方式，使靶器官组织损伤和造成功能障碍[10]。利巴韦林可以与其病毒的衣壳结合来抑制病毒摄取，从而达到抑制病毒复制，降低其传播的作用[11]。同时CVA10可以引起手足口病[12]。通过利巴韦林对手足口病患者的治疗实验，发现利巴韦林能够有效的治疗手足口病，显著抑制CVA10，体外抑制率为32%，体内保护率为60%[12-13]，表明利巴韦林可以抑制CVB的复制。

1.2 虫媒病毒及出血热病毒

利巴韦林主要对虫媒病毒中的出血热病毒存在抗病毒作用。出血热病毒主要包括埃博拉病毒、登革热病毒、汉坦病毒、拉沙热病毒等，这里主要简述利巴韦林对埃博拉病毒和汉坦病毒的抗病毒作用。埃博拉病毒是一种具有丝状结构的包膜病毒，表面存在一种表面糖蛋白(Glycoprotein，GP)。埃博拉病毒与细胞表面蛋白结合并转移到到细胞内，内小泡将其运输到酸性室，人体的蛋白酶会处理GPs,GPs与细胞内受体相互联系，在适当条件下病毒与内吞体膜融合[14]，人体最终感染病毒。利巴韦林对于埃博拉病毒主要作用机制是其氢键碱基与尿嘧啶或胞嘧啶配对，使埃博拉病毒的碱基配对产生紊乱，改变病毒的RNA，达到抗病毒作用[15]。汉坦病毒由三段负性单链RNA组成[16]，属于以小啮齿动物为宿主的汉坦病毒科的包膜阴性(-)单链RNA病毒，通过吸入进人体，作用于靶细胞中的凋亡因子，破坏了内皮屏障的完整性，侵入人体内部，使人体产生汉坦病毒肺综合征和肾综合征出血热[17]。利巴韦林抑制汉坦病毒的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶，使汉坦病毒供能受阻，从而保护内皮屏障的完整，防止病毒感染[18]。研究显示，使用利巴韦林治疗可以降低由汉坦病毒可引起的肾综合征出血热的严重程度，减少使用血液透析的需求和降低死亡率[19]，表明利巴韦林能够抑制汉坦病毒复制并进一步的消灭汉坦病毒。

1.3 逆转录病毒

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)是一种逆转录病毒，主要类型有两种HIV-1和HIV-2[20]。HIV进入CD4+细胞，在反转录酶(RNA依赖性DNA多聚酶)催化下，以病毒RNA为模板，产生互补双螺旋DNA，之后病毒DNA进入人体的细胞核中，并在整合酶的作用下改变人体的基因组。利巴韦林主要与其他抗病毒药物一起抵御HIV。利巴韦林的作用机制可能是进入被病毒感染的细胞迅速磷酸化，其产物是病毒合成酶的竞争抑制剂，引起细胞内鸟苷三磷酸减少，破坏病毒RNA和抑制其蛋白质合成，降低病毒传播和复制[21]。

1.4 肝炎病毒

肝炎病毒存在许多类型，如甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)和丁型肝炎病毒等。利巴韦林是治疗由丙型肝炎病毒引起的慢性丙型病毒性肝炎的标准用药，常与干扰素联用，加强其对病毒性肝炎的治疗效果。利巴韦林作用机制是抑制肌苷一磷酸脱氢酶，肌苷一磷酸脱氢酶是从头合成鸟嘌呤的关键步骤，是病毒复制的必要条件[22]。病毒性肝炎产生的病理机制尚不明确，存在多种学说。①HCV的复制完全依赖于microRNA，其中microRNA-122与HCV的生命周期存在密切的关系[23]。②T细胞的缺失或能力的减弱引起的[24]。③HCV是RNA病毒的一种，HCV的慢性感染主要是通过HCV复制周期和脂质代谢的相互重叠。载脂蛋白E (ApoE)帮助HCV附着和进入细胞表面，还协助HCV病毒颗粒在细胞内释放，并且帮助HCV改变其传染性，防止HCV被宿主免疫系统识别，加强感染机率[25]。实验发现，利巴韦林可以使一部分患者的HCV抗原重新获得活性或增强了T细胞的增殖能力，以此来治疗HCV[26]。研究表明，利巴韦林可能通过降低星状细胞磷酸化c-Jun，减少星状细胞增殖，降低肝星状细胞增殖对肝纤维化的影响，以治疗病毒性肝炎[27]。

1.5 疱疹病毒

疱疹病毒包括巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒等。所有的抗疱疹药物的作用机制是通过成为病毒DNA聚合酶的竞争底物抑制病毒复制，达到抗病毒效果。有研究表明利巴韦林可以在体外抑制多种病毒，其中就包括疱疹病毒[28]。但当疱疹病毒中的巨细胞病毒感染人体时，利巴韦林无法对巨细胞病毒产生抗病毒作用[29]。治疗单纯疱疹病毒感染和水痘-带状疱疹病毒感染的首选药物是无环鸟苷[30]。故可能利巴韦林对疱疹病毒并不存在抗病毒作用或者抗病毒作用极其微弱。

1.6 其他病毒

除以上五种病毒外，还存在冠状病毒、人类乳头瘤病毒等。在此着重阐述利巴韦林对冠状病毒中的新型冠状病毒的抗病毒作用。本次全球流行的疫情是由新型严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2，SARS-CoV-2)引发的。病毒通过组织蛋白酶L进入人体细胞[31]。SARS-CoV-2病毒与新型冠状病毒受体-血管紧张素转化酶2受体结合进入目标细胞，其中刺突糖蛋白能够加速协助病毒进入宿主靶细胞[32]。利巴韦林是治疗人冠状病毒的首选药。研究结果表明，利巴韦林能抑制SARS-CoV-2，可以作为其治疗药物使用[33-34]。研究显示利巴韦林能在体外和临床条件下对SARS-CoV-2产生抑制作用，可以作用在伊诺辛单磷酸盐脱氢酶和RNA依赖的RNA聚合酶(RdRP)上，抑制SARS-CoV-2病毒的复制[35]。

2 抗肿瘤作用

利巴韦林在临床上治疗肿瘤也有广泛的应用。癌细胞的信号转导是通过PI(phosphatidyl inositol)激酶、PIP(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate)激酶和磷脂酶C(phospholipase C，PLC)这三种合成酶完成的，它们催化PI转化为第二信使三磷酸肌醇(inositol triphosphate，IP3)和甘油二酯(diacylglycerol，DAG)，使癌细胞增殖。利巴韦林可以通过抑制上述激酶，使其不能催化PI转化成IP3，阻断癌细胞的信号转导通路，达到治疗癌症的目的[36]。同时利巴韦林还可以作用于一种致癌基因——真核生物翻译启动因子4E(eukaryotic initiation factor-4E，eIF4E)，这可能成为一种癌症的治疗手段[37]。在此主要简述利巴韦林对肺癌、肾癌、鼻咽癌的治疗作用。

2.1 肺癌

每年有180万人被诊断为肺癌，有160万人死于这种疾病，肺癌是全球因癌症导致死亡的最常见原因，其可以分为小细胞癌和非小细胞癌[38-39]。研究发现利巴韦林通过抑制eIF4E和mTOR(mammalian target of rapamycin)信号通路而抑制蛋白质翻译，从而抑制肿瘤细胞，并在在肺移植肿瘤小鼠模型上观察到其对肿瘤细胞有较强的疗效[40]。

2.2 肾癌

肾癌的发病率在全球不断上升。肾癌具有相当明晰的组织学和基因改变，其基因突变的片段有VHL、FLCN、TFE3、FH或SDHB[41-42]。研究表明利巴韦林作用在人肾癌细胞的G2/M期，抑制细胞增殖，降低细胞的迁移，并诱导细胞的凋亡[43]。

2.3 鼻咽癌

鼻咽癌主要流行在东亚和东南亚地区。患鼻咽癌的风险和染色体6p的人类白细胞抗原位点密切相关，也关系到EB病毒对宿主免疫细胞的抗原呈递作用[44-45]。研究表明利巴韦林也能用于鼻咽癌的治疗。eIF4等蛋白在鼻咽癌细胞中表达，而利巴韦林通过降低eIF4E活性和抑制该致癌蛋白的翻译，从而抑制鼻咽癌细胞的增殖，降低癌细胞的迁移和侵袭能力，同时阻滞细胞周期，加速细胞死亡[46-47]。

3 其他

除上述作用外，利巴韦林还存在其他一些作用以及不良效应。利巴韦林能够在实验性变态反应性脑脊髓炎的高峰期降低星形胶质细胞数量，减少临床表现，减轻疾病的过程，对疾病起到控制作用[48]。利巴韦林能够减少活跃骨细胞的代谢，抑制细胞的增殖，从而使骨细胞减少，并同时损伤成骨细胞分化，导致骨质流失[49]。利巴韦林在疾病的治疗过程中存在一些副作用，其可能通过与腺苷A1受体亲和，拮抗调节多巴胺D1受体的活性。而多巴胺D1受体在中枢神经系统中起重要作用，从而对中枢神经系统产生危害[50]。