绝经后女性子宫内膜息肉发生癌前病变及癌变的危险因素及预测

郑华勤 姜翔 郑华春

子宫内膜息肉（endometrial polyps，EP）是一种病因尚不明确的常见妇科疾病，发病率波动于7.8%～34.9%[1]。绝经期后激素水平改变，可能引起包括EP、子宫内膜不典型增生（AEH）和子宫内膜癌（ECa）等一系列子宫内膜病变。这些病变中10%～40%表现为不规则子宫出血，其余患者可能无症状，仅在超声中被发现[2]，经阴道超声是首选的辅助检查方法，但单纯超声检查预测价值尚不高[3]。宫腔镜检查结合病理学是确诊的金标准。但在基层医院，宫腔镜检查尚无法完全替代诊断性刮宫，而诊断性刮宫具有较高漏诊率（最高达62.5%）[4]。因此，如何识别高危因素及初步预测绝经后内膜息肉恶变情况，有助于筛选高危患者进行宫腔镜手术，提高手术筛查阳性率，具有较大的临床应用价值[5]。本研究通过单因素分析筛选高危因素，构建列线图预测模型探讨绝经后女性EP发生癌前病变及癌变的危险因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年1月-2021年1月在三明市第一医院妇科就诊的106例绝经后彩超提示子宫内膜息肉患者的临床资料进行回顾性分析，纳入标准：（1）绝经后女性，即排除妊娠后，大于40岁女性在月经停止一年以上；（2）宫腔镜手术前均行两次超声检查以明确子宫内膜情况；（3）在本院行宫腔镜手术治疗。排除标准：（1）临床病史及病理资料缺失；（2）术前即诊断内膜恶性病变或非典型增生；（3）其他器官原发肿瘤转移至宫腔。所有患者均进行宫腔检查+病理检查确诊，根据病理结果分为良性病变组和癌前病变/癌变组（子宫内膜不典型增生、子宫内膜癌）。癌前病变/癌变组23例，其中子宫内膜癌22例，子宫内膜不典型增生1例。良性病变组83例，其中子宫内膜息肉/息肉样增生72例，子宫黏膜下肌瘤7例，内膜增生紊乱4例。本研究获得本院伦理委员会的批准。在进行统计分析之前，所有患者数据均被匿名化。

1.2 方法

回顾性分析患者的临床资料，包括，（1）一般情况：年龄、体重指数（BMI），肥胖（BMI≥28 kg/m2）、临床表现。（2）合并症：高血压病、糖尿病及乳腺增生等。（3）检验结果：血清糖类抗原（CA125）、血红蛋白（Hb）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（CHOL）及空腹血糖（FPG）。（4）超声结果：子宫内膜厚度、EP阻力指数（RI）、EP搏动指数（PI）及血流信号（无、少许/点状、较丰富/丰富）等。子宫内膜病变血供分级标准，0级（无）：病变周边及其内部未见明显的血流信号；1级（少许/点状）：病变周边及其内部可见稀疏点状或短棒状血流信号；2级+3级（较丰富/丰富）：病变周边及其内部可见较密集点状或条状血流信号，或可见网状或树枝状彩色血流[6]。

1.3 统计学处理

使用SPSS 25.0及R 4.1.0进行数据分析及绘图。计量资料若符合正态分布，以（±s）表示，采用t检验；不符合正态分布使用中位数（四分位间距）表示，使用Mann-Whitney检验。计数资料以率（%）表示，视具体情况用χ2检验或Fisher确切概率法进行分析。将单因素分析有意义的指标纳入多因素Logistic回归重新拟合模型，向前逐步回归筛选变量，并计算比值比（OR）及95%置信区间（95%CI），使用列线图进行模型可视化。最后，使用ROC曲线对比预测模型与单个超声指标区分度。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料、合并症、检验结果及彩超结果单因素分析

两组的年龄、月经来潮年龄、生育史、孕激素治疗史、乳腺癌病史、糖尿病、高血压、子宫内膜异位症、血红蛋白、白细胞计数、总胆固醇及PI比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。癌前病变/癌变组的BMI、肥胖率、异常子宫出血率、绝经后阴道出血/流液率高于良性病变组（P＜0.05）；癌前病变/癌变组合并乳腺增生率高于良性病变组（P＜0.05）；癌前病变/癌变组的甘油三酯、空腹血糖及CA125指标高于良性病变组（P＜0.05）；癌前病变/癌变组的RI、内膜血流信号内膜厚度指标优于良性病变组（P＜0.05），见表1。

表1 两组一般资料、合并症、检验结果及彩超结果单因素分析

表1（续）

表1（续）

表1（续）

表1（续）

表1（续）

表1（续）

2.2 多因素Logistic回归分析

对表1筛选出的差异有统计学意义的变量进行多因素Logistic回归分析显示：肥胖、空腹血糖升高、血流信号丰富、内膜增厚、乳腺增生及绝经后阴道出血/流液是发生癌前病变及癌变的危险因素（P＜0.05），见表 2。

表2 多因素Logistic回归分析

2.3 预测模型及验证

根据表2构建的多因素Logistic回归，使用R软件绘制列线图（图1），列线图用以个体化评估患者发生癌前病变及子宫内膜癌风险。使用ROC曲线下面积（AUC）计算得联合预测的AUC为0.956（95%CI：0.911，1.000），预测模型具有较好的区分度，且显著高于内膜厚度和血流信号单个指标的区分度，见图2。

图1 预测绝经期女性EP恶性风险的列线图

图2 预测模型的ROC曲线

3 讨论

子宫内膜息肉是女性的常见病变，随着妇女保健工作的开展，绝经后女性内膜息肉超声检出率越来越高。众所周知，宫腔镜是确诊的金标准，但鉴于费用和操作门槛，传统的诊刮术在基层医院中仍起到重要作用，这可能导致一部分的漏诊，造成患者延误最佳治疗时机。因此对于基层医院，如何从绝经后EP患者中筛选高危人群显得异常重要。本文通过识别基层绝经后女性EP恶变高危因素，构建列线图模型，为妇科医生进行精准决策提供依据。

本研究发现绝经后阴道出血/流液症状是EP病变的高危因素，这与此前的相关研究结论类似，异常的子宫出血及绝经后阴道的出血都是EP恶变的高危因素[7-8]。这可能与肿瘤细胞生长快速导致组织缺血、坏死及新生血管增多有关[9]。

围绝经期女性的子宫内膜息肉恶变是一个高峰，然而绝经后女性子宫内膜息肉恶变与年龄无关，这可能与围绝经期激素水平波动或雌激素缺乏孕激素拮抗，出现有丝分裂活动增加，其后导致细胞增殖与凋亡失衡有关[10]。目前研究提示参与这个过程的p53基因突变及PTEN表达异常在EP恶变中可能起到作用[11-12]。而这个结果在绝经后细胞增殖与凋亡失衡就逐渐趋于稳定，因此绝经后EP恶变反而与年龄无关，这结果也和Ghoubara等[13]研究结果一致。

本研究发现乳腺增生是EP恶变的高危因素，这是由于乳腺增生主要是雌激素相关性疾病[14]。当绝经后的女性孕激素分泌减少时，若雌激素仍分娩旺盛，可能导致乳腺增生，而子宫内膜在长期单一雌激素作用下也可能通过炎症因子环氧合酶2表达增强等一系列途径导致子宫内膜息肉恶变[15]。这就解释了为何这两种疾病具有较强的相关性，同时提醒我们，在绝经后妇女发现乳腺增生同时出现内膜增厚或宫腔异常回声需高度警惕子宫内膜恶性肿瘤可能。

代谢异常与女性子宫内膜息肉恶性病变存在高度相关也得到此前研究的证实[13，16-17]。绝经后期女性雌孕激素水平总体下降可能导致体脂含量升高，导致中心性肥胖，过多脂肪组织可能导致雄烯二酮转换为雌酮，脂肪组织又具有储备雌激素作用，进而导致雌激素水平升高[18]。同时，肥胖患者分泌的各类脂肪因子导致胰岛素抵抗增加，可能引起甘油三酯升高、空腹血糖升高等表现[19]。在本研究中也发现，空腹血糖的升高及肥胖是EP恶变的危险因素，同时发现单因素分析中癌前病变/癌变组甘油三酯也明显高于良性病变组（P＜0.05）。而两组合并糖尿病发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），这可能是因为肥胖/胰岛素抵抗患者出现空腹血糖受损，但尚未达到糖尿病状态，但确实增加了雌激素水平，造成较高内膜息肉恶变。

本研究发现超声指标中的血流信号和内膜厚度具有预测子宫内膜息肉恶变的价值。因为新生血管的形成，恶性肿物往往具有较多的新生血管，导致具有较丰富的血流信号[20-22]。同样，局部新生血管可能导致子宫内膜异常的增厚，因此异常丰富的血流信号及增厚的内膜具有鉴别意义，若结合其他指标可以提高模型的区分度[13，20]。

本研究使用列线图以期对绝经后女性进行EP恶变预测，具有一定临床价值。但本研究中癌或癌前病变发病率高于相关报道，可能系基层机构就诊患者均为症状较重或体检不及时就诊，但人群也具有一定代表性，可以代表东南地区基层就诊样本。

综上，绝经后EP恶变风险预测模型具有较高准确性，有助于识别EP恶变高危人群，在基层有助于为临床医生提供参考作用。