摄食行为与肥胖关系研究进展

王亚玲 张涛 徐斌 卢圣锋 傅淑平 刘辰辰

(南京中医药大学 1针药结合教育部重点实验室，江苏 南京 210023；2护理学院)

摄食行为是生物从外界获得营养物质维持个体生存、保障身体各器官功能和从事各种活动的能量需要所进行的进食行为〔1〕。因机体摄入过多高热量食物导致体内能量代谢失衡，从而引发肥胖已成为共识；同时，在有关肥胖的基础〔2〕和临床〔3〕研究中也发现体重增加通常伴随着摄食行为的异常，包括摄食总量增加及对高糖高脂食物的摄入偏嗜等，说明摄食行为与肥胖之间具有相互调控的关系，即摄食行为不当为肥胖的重要诱因，肥胖亦可引发机体摄食行为的异常。目前，临床减肥主要采取药物治疗、外科手术、针灸疗法和生活方式干预等措施，然而以上方法都无法特效或长效治疗肥胖。Bluner〔4〕发文提出，摄食行为的控制，尤其是减少食物中脂肪和糖摄入是研究肥胖的重要突破点。因此，本文从机体代谢和奖赏价值两个方面综述摄食行为与肥胖之间的关系，并探讨味觉受体和饮食记忆在奖赏调节摄食中的作用，以期为与肥胖相关的科学研究和临床应用提供新的思路。

1 机体代谢驱动的摄食行为

自1951年“双中枢学说”提出后，下丘脑因其可通过整合机体传来的营养信号调控生物个体的摄食行为成为肥胖机制研究的主要关注点。下丘脑腹内侧核(VMN)因其损伤后可刺激进食被称为“饱感中枢”；腹外侧核(LHA)则因其损伤可导致厌食，而被称为“饥饿中枢”。此学说对于研究机体不同代谢状态的信息(即能量不足/过剩或饥饿/饱食状态)是如何从外周到达中枢，然后通过进一步信息转导，最终产生摄食行为具有重要意义。下丘脑主要通过以下两种途径来感知机体代谢信息〔5〕。第一种方式是通过密集支配整个胃肠道的迷走神经直接将营养信息从肠道传递到脑干。迷走神经信号的中断会刺激进食，因而这种迷走神经感觉信息的传递与饱腹感和终止摄食的过程有关。第二种感知方式是通过机体分泌激素来响应胃肠系统中食物的存在。这些主要由脑和胃肠产生的激素不仅作用于局部影响营养物质的吸收和代谢，同时亦可直接作用于大脑以改变机体摄食行为。例如在进食时，胆囊收缩素(CCK)和胰高血糖素样肽(GLP)-1等激素会释放出来，这与减少未来食物摄入有关。相反，空腹时胃分泌的一种激素ghrelin与食物摄入量增加有关。

其他促摄食或抑食的神经递质通过作用于大脑不同神经元的特异性受体在机体代谢稳态中发挥重要调节作用，如神经肽(NP)Y和增食欲素(Orexin)是典型的促摄食因子。NPY在脑内主要来源于弓状核(ARC)内的NPY神经元，发出的纤维投射到达下丘脑多个核团如室旁核(PVN)、VMN和LHA等，通过与对应的受体形成突触，从而发挥促摄食调控作用。在下丘脑的众多核团中，ARC则因其血脑屏障系统不完善,大分子物质可以经此进入大脑的特点被认为是下丘脑感受外周代谢信号的主要区域，在整合控制食欲的信号中起枢轴作用。史淑淑〔6〕研究表明食源性肥胖(DIO)大鼠的NPY 1型受体表达水平上升，并在发现血浆和下丘脑NPY表达随体重增高而增高；禁食状态下，ARC和PVN中的Y1受体表达下降，抑制摄食后，NPY阳性细胞数也随着体重明显下降。ARC内还有另一个重要神经元，即刺鼠相关蛋白神经元(AgRP)，该神经元受刺激后释放的NPY和AgRP作用于不同的神经元上的受体，在摄食行为上是体现为促进或抑制进食，如AgRP作用于PVN的黑素皮质素受体3/4(MC3-R 和 MC4-R，MC3/4)或拮抗前阿黑皮素原(pre-POMC)在摄食行为上发挥效应〔7〕。其他下丘脑核团如下丘脑背内侧核(DMH)、PVN、LHA和弯隆周围下丘脑(PFA)均可接受来自Arc的两大类神经元(NPY/AgRP和POMC神经元)调节其他下丘脑核团参与代谢平衡调节代谢。如主要由下丘脑外侧区和背内侧区神经元产生的Orexin，其轴突广泛分布于下丘脑、杏仁核和海马等脑内，与NPY表达细胞有突触联系。王程等〔8〕在研究NPY受体信号通路是否参与PVN中外源性Orexin1型受体的摄食调控作用，发现DIO大鼠的orexin-A 受体(即增食欲素1型受体，OX1R)和NPY受体Y5(NPY-5R)表达较正常组高，而且NPY-5R拮抗剂能部分阻断orexin-A诱导的促摄食效应，所以认为它对食欲的促进作用可能与NPY相关。此外，瘦素(Leptin)、CCK是重要的抑食因子。主要由白色脂肪细胞分泌的瘦素，能够通过抑制NPY的合成与释放增加能量消耗、降低食欲并且抑制脂肪合成，参与调节体重与能量代谢的平衡，减轻体重。Wang 等〔9，10〕还证明了瘦素参与摄食调控的机制与AgRP神经元有关，瘦素可以通过开放对于ATP敏感性的钾离子通道或增加γ-氨基丁酸(GABA)，来抑制AgRP神经元的活性，调节摄食。此外，广泛分布于胃肠道(十二指肠、空肠及结肠)和中枢及外周神经系统中的一种典型的脑肠肽-CCK主要通过CCK-1受体作用于胃肠道细胞，抑制胃酸分泌、刺激胆囊收缩，延缓胃排空或刺激食欲中枢产生饱效应进而减少摄食〔11〕。弓状核除了NPY/AgRP和POMC神经元，GABA神经元亦参与摄食，在不同脑区应用GABA选择性受体激动剂可不同程度地促进或抑制摄食,可见GABA对摄食行为具有双向调节作用。如Mona等〔12〕在脑室注射加博沙多(受体激动剂)0.2 g可显著提高大鼠的摄食量，在大鼠下丘脑中间区注射GABAA受体激动剂刺激摄食，而LHA区注射表现出抑制摄食。可见，在机体不同代谢状态下，在外周和中枢发挥效应的促食和抑食神经递质，作用于下丘脑内特定神经元，最终产生摄食信号，从而使机体摄食行为改变。

2 奖赏价值对摄食行为的影响

随着摄食机制研究的深入，有关奖赏价值在机体摄食中的调控越来越受到重视。Besnard等〔13〕认为孤束核可将机体检测到的摄食信号投射到与食物相关的“代谢性脑(Metabolic brain)”和“情绪性脑(Emotional brain)”两个脑区，共同调节摄食行为；前者主要在下丘脑，后者则主要涉及脑奖赏系统如腹侧被盖区(VTA)、伏隔核区(NAcc)、海马等，该系统基于饮食物的特异性记忆，评估其奖赏价值，从而调节摄食行为。因此，在机体的摄食行为研究中除了从代谢需求入手外，亦不能忽略机体对美食奖赏价值的渴求而引发的摄食行为变化。

摄食中所说的奖赏指的是由“Wanting”“liking”和“ learning & reinforcement”三个部分组成的自然奖赏,又称食物奖赏(food reward) ，可用于评价人对食物的渴望和依赖〔14〕。其中，“Wanting”是指对食物的需要，此动机过程主导最初的食欲阶段，涉及多巴胺系统(MLDS)，主要以中脑多巴胺(DA)能神经元向边缘系统和相关脑区的投射通路构成。DA是一种调节奖赏(自然和药物奖励)的关键神经递质，其产生的神经冲动信号通过VTA投射到部分基底神经节区、前扣带回(ACC)眶额叶皮层(OFC)和下丘脑外侧等脑区，其中NAcc、背侧纹状体(尾状核和壳核)和边缘区(海马和杏仁核)都是奖赏神经冲动投射的相关基底神经节区，VTA-NAcc及VTA-纹状体的投射是该通路的核心,编码食物摄入奖励中起关键作用〔15〕。研究显示，在背纹状体和NAC中，接触美食时DA神经元放电增加且 DA释放增加程度与自觉快感呈正比；然而经常摄入可致体重增加、突触后DA2型受体的调节下降、受体敏感性降低，致使奖励敏感性降低；肥胖大鼠NAcc和背侧纹状体DA能神经传导与正常体重大鼠相比呈抑制状态，可口高能量食物的摄入能暂时恢复DA水平，表明此通路慢性过度刺激也会引起DA“奖赏”的下调，类似于药物耐受的现象，需要越来越大量的进食量才能达到渴求的摄食奖励〔16，17〕。

“liking” 是评估食物给予的奖赏价值，当我们吃一种能引起享乐反应的食物时，会把食物的特征(例如食物的视觉和气味)与“喜欢”反应联系起来，通过这种学习，与食物相关的视觉和嗅觉线索就会被保存影响未来摄食。例如，我们对某种美味食物的强烈渴望，可能与记忆中的某种食物特征引起我们的喜欢有关。与DA纹状体系统调节“想要”不同，内源性阿片受体的激活似乎在一定程度上通过增强食物的“喜好”(即其适口性)来刺激食欲。Berridge〔18〕在NAC(壳内)注射药物激活阿片受体观察大鼠摄食表情，发现“喜欢”程度增加。此外，杏仁基底外侧核内的阿片信号传递食物的情感特性，进而调节食物的激励价值和摄食行为，从而提高摄食“欲望”〔19〕；同时，不同脑区间的功能连接异常也参与摄入偏好的形成〔20〕。药物成瘾患者的OFC脑区的形态、神经活动及功能连接均存在异常，如海洛因成瘾患者OFC灰质体积/密度，低频振幅强度及局部神经元活动的一致性均有异常，其OFC与右侧顶下小叶之间功能连接显著下降，扣带前回结构和功能连接出现异常〔21，22〕。以上脑区功能连接异常可能是导致患者在行为学上存在冲动性决策障碍的神经基础的原因之一等。“learning&reinforcement”即学习和记忆形成过程，与较高认知功能有关，贯穿整个食物奖赏通路，进而形成饮食记忆。目前认为神经活动转化为细胞内的第二信使时可触发突触修饰、突触传递和现存突触蛋白的改变可以产生记忆，此类暂时的变化可以通过突触结构变化为永久的变化产生长久记忆〔23〕。而Higgs〔24〕认为学习记忆和注意力等对摄食行为调控至关重要。食物刺激仅需很少的经验就可形成特别有效的相关记忆，且这种记忆能够持续很长时间，但大脑编码食物相关记忆，进而调节后续摄食行为的具体机制尚未完全明确。但海马兴奋性突触的突触可塑性是记忆形成的部分重要机制已成为共识。海马含有两层互相交叠在一起的薄神经元层，一层称齿状回，另一层称阿蒙视角(CA1和CA3),它的主要输入是内嗅皮层，其通过前穿质通路轴突将信息传给海马，此轴突与齿状回神经元形成突触，接着与CA3细胞形成突触，CA3细胞的轴突发生分支，一支经穹隆离开海马，另一支与CA1神经元形成突触〔25〕。有研究证实，海马腹侧和背侧锥体神经元在进食记忆的形成与巩固中发挥重要作用，锥体谷氨酸能神经元是海马在记忆中起中心作用的主要细胞，其腹背两侧神经元均分布着大量可识别不同食物相关信号的受体，同时接受相关代谢状态的神经冲动(如味觉、胃胀)并投射到相关摄食脑区，因而能形成对食物的记忆，并通过对饮食物相关记忆来调节摄食行为，包括记忆是否进食、食物的外观和口感及进餐时间〔26〕；同时，在餐后通过回忆就餐食物的外观和口感来巩固最近一次饮食事件的记忆抑制再次进食〔27〕，有研究显示，就餐时注意力集中的受试者相比于边吃饭边听与食物无关的音频的受试者可减少能量摄入〔28〕，说明进食后能否有效形成食物记忆可影响机体对摄食行为。那么，海马是如何通过记忆来调节摄食的呢？Hannapel等〔29〕利用光遗传学方法分别在大鼠进食蔗糖之前、期间或之后，抑制海马两侧谷氨酸能神经元，检测其摄食量变化，结果发现只有餐后给予的抑制才能增加未来摄食量，提示以海马谷氨酸能神经元兴奋为基础的餐后饮食记忆的形成，在机体调节奖赏价值和摄食行为中具有重要作用。

研究表明，肥胖状态的持续可导致海马记忆功能受损，比如李静静等〔30〕通过Morris 水迷宫测试发现肥胖大鼠的肥胖大鼠的空间记忆能力显著低于对照大鼠；Lizarbe等〔31〕在探讨肥胖对突触变性的影响中，发现肥胖可抑制大鼠海马区相关突触蛋白PSD-95和 SNAP-25蛋白的表达，认为肥胖导致的记忆能力损害与海马中突触功能障碍相关。Cherbuin等〔32〕在利用磁共振成像评估人类的海马面积时发现，与正常体重受试者相比较，超重或肥胖老年受试者同时伴有海马萎缩和间接性记忆缺陷。海马记忆功能的缺失或下降对摄食行为可产生显著影响，如海马损伤的啮齿类动物无法区分饱腹感和饥饿感，出现饮食紊乱；健忘症患者忘记已摄入食物，很快就会连续多次进食〔25〕。所以，海马通过饮食记忆的形成和巩固，调节机体摄食行为；肥胖可导致其生理结构和功能的损伤，影响机体摄食行为。

3 味觉及其受体在食物奖赏中的作用

味觉为我们提供食物特性的重要信息，影响进食或厌食。酸、甜、苦、咸和鲜是传统的五种基本味觉，不同的味质与味蕾上的特异性味觉受体细胞(TRCs)结合，信息传递从初级味觉轴突，至脑干、丘脑，进而投射到大脑皮层区域，包括中央后回、岛叶和皮层岛叶的一部分〔33〕。TRCs对味觉的特异性感受主要依赖于其表达的味觉受体类型，比如GPCRs家族中的T1R亚型中T1R2和T1R3是甜味觉受体；而T2R亚型T2R116,T2R118,T2R138,T2R104为苦味觉受体〔34〕。近年来，研究发现TRCs中还存在第六种味觉受体，即脂味觉受体CD36,它是一个进化保守的蛋白质家族成员，在细胞表面和溶酶体内部均有表达，并具有多种配体和信号转导能力，与免疫反应、炎症、血管生成、动脉粥样硬化和血栓形成均相关〔35，36〕。Chen等〔37〕利用基因敲除及RNA干扰技术发现，CD36在动物舌中对长链脂肪酸(LCFA)具有高度亲和力，其表达的完全抑制或降低仅损害动物对脂肪味的辨别能力，对其他味觉感知无影响。另有研究表明CD36与LCFA相互作用于轮廓状乳头中的味蕾细胞，可诱导钙瞬变、神经递质释放，并参与神经元味觉通路，调控摄食〔38〕。因此，CD36在脂肪酸的味觉信号传递中的作用受到越来越多的重视。这些味觉受体不仅分布在舌上，在口腔、胃肠道甚至部分脑区也有分布。

现研究多将肥胖归咎于高糖高脂食物的过量摄入，此类食物可通过激活脑奖赏区域而导致高摄入和增重。在早期接触高糖食物时，NAC的DA神经元放电增加，DA释放增加，因而，高糖或可通过刺激DA神经元引发的奖赏效应；Liu等〔39〕在研究LCFA对触发味觉和奖赏脑回路过程的作用中，将LCFA作用于C57BL/6J小鼠轮廓乳头30 min，用c-Fos免疫组织化学方法检测其神经元活性，脑源性神经营养因子(BDNF)、即时早期基因ZIF-268和GLUT-1 mRNA在部分脑区的表达时发现，FA不仅使经典味觉信号区域如丘脑孤束核(NST)、臂旁核(PBN)和内侧腹后核(VPMPC)脑区神经活动增强，同时，也可激活奖赏相关区域如杏仁中央和腹侧被盖区(VTA)的神经活动。有趣的是，在突触可塑性和记忆过程发挥重要影响的脑源性神经营养因子(BDNF)、ZIF-268和Glut-1 mRNA在弓状核和海马(Hipp)中的高表达，尤其是BDNF在成年哺乳动物大脑中广泛表达，不仅参与记忆巩固，而且参与海马CA1区的长期记忆形成，从而证明了LCFA口腔运用能激活脂味觉和奖赏通路。近期有研究指出高脂高糖食物的组合更能增加背侧纹状体和背内侧丘脑等区域的响应，激发大脑奖赏中枢的神经回路〔40〕。总之，甜、脂味觉可通过激活饮食奖赏通路调节摄食行为。

但长期的肥胖会导致这种奖赏效应的下调，导致机体寻求更多食物的摄入，这种改变除了与脑内DA神经元敏感性下降有关外，与味觉的相关变化如味蕾细胞的形态结构变化、味觉敏感性下降及味觉受体的表达异常亦有着密切的关系。有研究显示，长期肥胖可引发味觉上皮炎症抑制味蕾细胞的增殖分化，从而导致DIO大鼠轮廓状乳头上的味蕾细胞数量显著下降〔41〕。Proserpio等〔42〕以菌状乳头数量和味觉刺激阈值评估味觉敏感性，发现肥胖人群与正常体重人群相比，其乳头数量明显减少和蔗糖、氯化钠、柠檬酸、咖啡因和油酸刺激阈值增高，甜味觉敏感性显著减低。同样，Maliphol等〔43〕通过检测细胞内钙信号和行为学实验表明饮食DIO会显著抑制外周味觉系统对甜味刺激的反应能力。May等〔44〕为了深入研究高糖饮食导致味觉敏感性降低的机制，利用具有简单味觉反射的果蝇进行研究，发现高糖饮食通过作用于果蝇糖敏感神经元上的N-乙酰氨基葡萄糖转移酶(OGT)，损害甜味觉敏感性，导致摄食增加和肥胖。但肥胖对味蕾的损害并不是不可逆转的，人类或啮齿类动物通过控制饮食或胃旁路手术减低体重后，可恢复味蕾阈值和奖赏信号，从而减少高热量食物的摄入〔45〕。除了舌下外，多个脑区内的味觉受体表达亦因肥胖而发生改变，比如在生理情况下，相比于其他代谢脑区，T1R3及T2R116在小鼠的脑干和下丘脑中表达较高；而肥胖后，小鼠甜和苦味受体在脑干和下丘脑中表达量显著下调〔46〕。刘德亮等〔47〕发现DIO大鼠海马内的CD36表达显著高于正常大鼠，经药物干预减轻体重后，海马内的CD36的表达也随之降低。

4 机体代谢驱动与奖赏价值对摄食行为的协调调控作用

基于调节机体稳态的“Metabolic brain”和奖赏相关的“Emotional brain”脑区在神经化学回路中的重叠特性，有证据表明机体的饮食行为受到两个脑区的共同调控，即代谢状态通过享乐主义价值来影响饮食行为，机体对食物奖赏价值的评估亦受机体稳态的调节〔5〕。如摄食后明显具有饱腹感，从而对美味食物的摄入欲望会降低，奖赏脑区激活减少；在食物匮乏时，则会相对容易激活相关脑区〔48〕。这些作用可能是通过瘦素、胰岛素、5-HT和ghrelin等代谢信号对中脑DA系统的直接作用而介导的。Hallschmid等〔49〕和Higgs等〔5〕认为脑胰岛素受体的特异性刺激和瘦素均降低大鼠中脑DA系统的活性，同时，在先天缺乏瘦素的患者运用瘦素替代物，可在饱腹时降低对食物图片的奖赏反应；Higgins〔50〕等认为在VTA中，5-HT受体通过影响DA-NAcc的投射活性，来抑制大鼠对食物和药物的摄入欲望，使奖赏相关的脑区活性明显下降。Skibicka等〔51,52〕则发现大鼠VTA注射ghrelin能增强其对蔗糖的反应，增强DA活性，并且在人类观看美食图片时，ghrelin能增强奖赏相关脑区(眶额皮层和纹状体)的神经反应。此外，这些代谢信号也有被证明参与饮食的认知。如胰岛素的脑室注射或鼻内给药已被证明能改善认知记忆〔5〕，Hallschmid等〔53〕的研究更是证明了胰岛素参与餐时记忆巩固并减少摄食量，但具体机制不清。Thomas等〔54〕的临床研究证明了5-HT受体激动剂meta-chlorophenylpiperazine(m-CPP)可通过增强食物的记忆减少摄食从而达到减肥的目的。在瘦素与人类食物记忆的相关性研究中，并未有很多报道，但Kanoski等〔55〕证明大鼠腹侧海马注入瘦素能够抑制摄食并参与食物记忆的处理。

代谢信号除了与DA系统联系外，与下丘脑的相关神经元也有关。LHA能神经元通过谷氨酸的共释放和增强谷氨酸能突触传递激活VTA中的DA神经元来调节基于奖赏的摄食行为。Sheng等〔56〕利用电生理和脑切片技术证明了VTA中的DA神经元调节依赖于LHA中Orexin神经元的激活，而葡萄糖浓度的减低可抑制Orexin神经元活性，因而认为，在下丘脑中，葡萄糖抑制食欲素神经元的代谢调节可影响奖赏通路。以上表明，调节稳态的神经递质也参与奖赏价值的调节过程，机体代谢和奖赏通路协调作用于摄食行为的调控。