脂质代谢紊乱促进糖尿病进程的机制

李薇薇 李丽娟

(遵义医科大学病理生理学教研室，贵州 遵义 563000)

糖尿病(DM)是常见代谢性疾病，以血糖增高为主要表现。DM的发病机制主要是免疫、遗传和环境等多因素相互作用，最终引起的胰岛素分泌减少和(或)胰岛素抵抗。目前全球DM患病人数达5.37亿，其中中国占1.40亿人〔1〕。DM的高患病率显示其发病机制仍有空白。脂质代谢紊乱亦是常见的代谢性疾病，临床以血浆总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)和游离脂肪酸(FFA，包括棕榈酸、亚油酸等)等水平升高为主要表现。近年来多项研究提示脂质代谢紊乱是DM发病的重要因素，并且认为脂质代谢水平可作为DM控制血糖的预测指标〔2～4〕。本文对脂质代谢紊乱与DM发病关系的研究进展进行综述。

1 脂质代谢紊乱直接促进葡萄糖代谢紊乱

1.1抑制胰岛素分泌 1995年Zhou等〔5〕就已采用高糖刺激FFA预先处理的胰岛细胞，发现胰岛素的合成及分泌呈现显著降低的趋势，人胰岛细胞胰岛素的合成及分泌受到FFA的直接抑制。近年来，Litwak等〔6〕发现棕榈酸可诱导胰岛β细胞凋亡，其机制与FFA激活内质网应激(ERS)下调抗凋亡因子Bcl-2表达有关，提示棕榈酸可通过诱导β细胞凋亡降低胰岛素的合成和分泌。Furukawa等〔7〕采用FFA刺激小鼠胰岛细胞MIN6，发现胰岛素原与胰岛素之间的转化受到明显抑制，其机制与促激素转化酶PC2和PC3的表达下调相关，最终胰岛素的合成明显受损。有学者〔8〕通过棕榈酸刺激大鼠胰岛β细胞，发现大鼠胰岛β细胞膜Ca2+-三磷酸腺苷(ATP)酶表型1和4的表达受到抑制，Ca2+内流明显不足，细胞兴奋性降低；Zhao等〔9〕采用亚油酸刺激胰岛β细胞后，胰岛β细胞兴奋性可因KATP通道被亚油酸激活而显著降低，这些数据表明FFA可通过影响β细胞兴奋性减少胰岛素分泌。提示脂质代谢紊乱可抑制胰岛β细胞胰岛素的合成及分泌，这可能与DM的发生和发展密切相关。

1.2减弱胰岛素信号传递 胰岛素发挥作用的关键途径是磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)通路，胰岛素结合胰岛素受体(IR)后引发IR发生自磷酸化，进一步诱导胰岛素受体底物(IRS)的酪氨酸位点磷酸化，随后PI3K活化并激活蛋白激酶B(Akt)，促进葡萄糖转运体转移至胞膜，将葡萄糖转移进入细胞〔10〕。大量研究证实脂质代谢紊乱可通过干扰胰岛素信号传递导致葡萄糖代谢功能下降。Homko等〔11〕通过静脉输注TG后，发现健康女性的空腹血浆胰岛素和内源性葡萄糖水平均明显上调；Pereira等〔12〕随后给大鼠静脉输注FFA，发现出现上述相同的研究结果，这些结果提示脂质代谢紊乱能降低个体对胰岛素的敏感性。随后的研究证实脂质代谢紊乱可在不同环节降低胰岛素信号的传递并促进胰岛素抵抗发生。Pereira等〔12〕发现，FFA可降低大鼠肝细胞IR酪氨酸磷酸化水平，同时增加IRS1和IRS2丝氨酸的磷酸化，提示FFA可直接抑制胰岛素的信号传递。Ishii等〔13〕研究发现在胰岛素刺激下，FFA可明显降低人肝癌细胞HepG2 Akt、IR和IRS1的表达；在用泛素活化酶E1抑制剂 (PYR41)干预后上述变化有所逆转，提示FFA可通过上调泛素化作用降解胰岛素信号传递关键分子Akt、IR和IRS1的蛋白，即降低胰岛素信号的传递效应。以上研究提示脂质代谢紊乱在多个环节抑制胰岛素的信号传递，这可能是DM发病的关键机制。

1.3减弱葡萄糖代谢功能 血糖的稳定与细胞糖原合成、葡萄糖的有氧和无氧代谢及糖异生等紧密相关。糖原合成是血糖稳定非常重要的机制。糖原合成的效率与糖原合成酶(GS)的活性密切相关，目前认为GS的活性主要受胰岛素和糖原合成激酶 (GSK) 3β调控，胰岛素通过与IR结合等环节后激活Akt并活化GS，而GSK3β则可抑制GS活性，当GSK3β磷酸化后即失去抑制GS活性的能力。大量研究已证实，GS的表达及活性降低是葡萄糖代谢异常和DM发病的重要机制。Wang等〔14〕发现高脂喂养增加大鼠血清TC、TG和FFA的水平后，肝细胞的糖原含量明显降低，其机制与肝细胞GS表达下调有关；直接将棕榈酸加入人肝癌细胞HepG2的培养基后，HepG2细胞GS的表达亦有同样的变化。Chen等〔15〕发现油酸可通过降低GSK3β的磷酸化水平下调人肝癌细胞HepG2 GS的活性。上述研究提示脂质代谢紊乱可削弱细胞糖原合成功能。Wan等〔16〕发现高脂喂养后，大鼠血脂增高的同时肝细胞的糖酵解功能被减弱，表现为中间产物6-磷酸果糖及6-磷酸葡萄糖酸盐的浓度明显升高；三羧酸循环功能被抑制，表现为中间代谢产物乙酰辅酶A、柠檬酸盐、琥珀酸盐和顺乌头酸盐浓度升高，这些结果提示脂质代谢紊乱可导致葡萄糖在细胞内发生无氧和有氧代谢障碍。糖异生亦是血糖稳定的重要机制，糖异生的关键酶主要有磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡萄糖-6-磷酸酶和丙酮酸羧化酶等。Chen等〔15〕发现油酸可上调人肝癌细胞HepG2 PEPCK的mRNA表达，导致该细胞的糖异生增强。上述研究提示脂质代谢紊乱可通过多种机制降低细胞的葡萄糖代谢功能，这亦可能是脂质代谢紊乱影响DM发病的重要机制。

2 脂质代谢紊乱通过炎症免疫途径间接促进葡萄糖代谢紊乱

脂质代谢紊乱现在已经被认为是炎症免疫性疾病，常伴随多种炎症和免疫因子表达释放，包括细胞核转录因子(NF)-κB、肿瘤坏死因子 (TNF)-α和白细胞介素(IL)等。目前认为这些炎症和免疫因子与葡萄糖代谢异常和DM的发病有重要关联〔17,18〕。

2.1抑制胰岛素分泌 Mukhuty等〔19〕发现棕榈酸可上调胰岛β细胞NF-κB、IL-1β和IL-6的表达，同时降低胰岛素的分泌；通过抑制toll样受体(TLR)4和NF-κB表达下调IL-1β和IL-6的表达后，其胰岛素的分泌得到改善，这些研究结果表明FFA可通过TLR4-NF-κB炎症免疫途径减少胰岛β细胞的胰岛素分泌。Mukhuty等〔20〕在上述研究基础上，发现高脂喂养除可上调小鼠血清IL-1β、TNF-α及IL-6水平外，还可分别上调胰岛细胞促凋亡蛋白caspase3、Bax及下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，提示脂质代谢紊乱通过TLR4-NF-κB途径降低胰岛素分泌的过程可能与胰岛细胞凋亡有关联。以上研究提示脂质代谢紊乱可通过炎症免疫途径间接抑制胰岛素分泌，这可能是DM发病的重要机制。

2.2减弱胰岛素信号传递 Kim等〔21〕发现静脉输注TG乳剂可降低大鼠骨骼肌PI3K和IRS1的活性，造成胰岛素信号传递障碍；在用非甾体类抗炎药水杨酸盐预先处理后，上述变化又有所逆转，该研究提示脂质代谢紊乱可通过炎症途径间接抑制胰岛素的信号传递。Liu等〔22〕发现棕榈酸可降低人肝癌细胞HepG2 Akt及IRS1的活性，同时激活NF-κB和上调TNF-α及IL-6的表达；抑制NF-κB活化后上述改变均有所逆转，提示棕榈酸通过NF-κB途径降低胰岛素的信号传递。Alipourfard等〔23〕亦发现棕榈酸可降低人肝癌细胞HepG2 IRS1的活性，同时该细胞TNF-α的表达上调，在敲减TNF-α表达后，人肝癌细胞HepG2 IRS1的活性有所改善，提示脂质代谢紊乱可通过TNF-α途径减弱胰岛素的信号传递。Zhang等〔24〕发现棕榈酸可通过上调人肝癌细胞HepG2 IRS1(Ser307)和IRS2(Ser731)的磷酸化水平降低其活性，同时伴有TNF-α、单核细胞趋化因子-1及IL-1β表达增加；通过促红细胞生成素抑制这些炎症免疫因子表达后上述改变均得以改善。Mukhuty等〔20〕研究发现棕榈酸可下调小鼠胰岛细胞Akt磷酸化水平及葡萄糖转运体2蛋白表达，其机制与棕榈酸激活TLR4-NF-κB途径上调IL-1β、IL-6等炎症免疫因子表达有关，提示棕榈酸可通过TLR4-NF-κB途径抑制胰岛素信号的传递。以上资料表明，脂质代谢紊乱可间接通过炎症免疫途径减弱胰岛素的信号促进DM发生。

2.3减弱葡萄糖代谢功能 Liu等〔22〕研究证实棕榈酸可造成人肝癌细胞HepG2糖原合成功能降低和IL-6表达上调，但其中的相互关联并不清楚。Dou等〔25〕发现慢性IL-6暴露的小鼠肝脏miRNA-200s表达下调，同时GSK磷酸化水平降低；上述变化在IL-6孵育的小鼠原代肝细胞及肝细胞NCTC中同样得以体现；上调miRNA-200s的表达后IL-6诱导NCTC细胞糖原合成功能的改变得到改善。Zhang等〔24〕亦发现棕榈酸可降低人肝癌细胞HepG2糖原合成功能，其机制与GSK-3β的磷酸化水平下调有关；该研究还发现棕榈酸可增加人肝癌细胞HepG2 TNF-α、单核细胞趋化因子-1及IL-1β的表达，同时PEPCK表达亦增加，糖异生功能增强；采用促红细胞生成素抑制这些炎症因子的表达后， GSK3β的磷酸化水平有所恢复，糖原合成功能有所增强，糖异生改变有所逆转。Qiao等〔26〕采用FFA孵育后，人肝细胞L-02 TNF-α、IL-6和IL-1β的水平均上调，同时GSK3β的磷酸化水平明显降低，糖异生关键酶PEPCK、葡萄糖-6-磷酸酶和丙酮酸羧化酶的蛋白表达亦明显上调，降低TNF-α、IL-6和IL-1β的表达后，上述GSK3β的变化得以改善，糖异生相关酶的变化有所逆转。表明脂质代谢紊乱通过介导炎症免疫途径间接抑制糖原合成功能，间接促进细胞糖异生功能。Qiao等〔26〕还发现FFA上调L-02细胞TNF-α、IL-6和IL-1β水平的同时，糖酵解关键酶葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶蛋白表达下调，糖酵解功能受抑制；在抑制炎症因子表达后，FFA导致的糖酵解功能受损得以改善，提示FFA可通过炎症免疫途径降低细胞糖酵解功能。以上研究提示炎症免疫反应参与了脂质代谢紊乱下调细胞葡萄糖代谢功能的过程，这可能是脂质代谢紊乱促进DM发病的重要机制。

综上，脂质代谢紊乱是DM发病的重要危险因子，可直接或通过炎症免疫反应降低胰岛素分泌、胰岛素信号传递效应及细胞的葡萄糖代谢能力，促进DM发病及病情发展。但迄今为止，脂质代谢紊乱与DM发病之间的关系的机制尚不十分清楚，如脂质代谢紊乱促进DM发病的具体机制是什么，还有哪些炎症免疫因子参与，均需更进一步研究论证。