同型半胱氨酸与冠心病痰瘀证相关性研究＊

李子贇，顾任钧，杨 燕，胡镜清

（1.南京中医药大学针灸推拿学院·养生康复学院 南京 210046；2.中国中医科学院中医基础理论研究所 北京 100700；3.南京中医药大学中医学院·中西医结合学院 南京 210046；4.中国中医药科技发展中心（国家中医药管理局人才交流中心）北京 100020）

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是一种常见的心血管疾病，在2020年我国患者人数高达1139万[1]。以往认为高脂血症、吸烟、高血压和糖尿病等是导致冠心病的主要危险因素[2-4]，然而临床研究发现，15-20%的患者没有此类因素[4]，仍患有冠心病，提示存在其他危险因素。1999年WHO将高同型半胱氨酸（Homocysteinemia,Hcy）正式列为心血管疾病的危险因素[5]。有关高Hcy致冠心病的机制为高Hcy会损伤血管内皮细胞，促进平滑肌细胞增殖并改变血液系统的抗凝状态及血小板功能等，导致血栓形成[6]；并会导致高敏C反应蛋白（High sensitive-C reaction protein,hs-CRP）和微血管阻力指数（index of microvascular resistance,IMR）的升高，血流储备分数（Fractional flow reserve,FFR）的下降，从而造成冠状动脉微循环阻力增加和炎症反应加剧[7]；不仅如此，高Hcy还会造成血脂代谢异常，致使机体低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高[8]。因此，高Hcy被认为是冠心病新的独立危险因子[9]。

随着社会老龄化和城市化进程加快，居民不健康生活方式流行，痰浊和血瘀已经是冠心病稳定期最常见的标实证，其中单元证中痰浊痹阻证占36.18%，心血瘀阻证占50.07%；复合证中痰瘀互结证占比51.2%[10]，其次为气阴两虚证及寒凝心脉证[11]，由此可见痰瘀相关证是冠心病主要证候。但是冠心病痰瘀证的客观化指标研究尚待完善，缺乏循证医学手段评价指标与证候之间的相关性。为进一步探讨冠心病独立危险因素高Hcy与冠心病主要证候——痰瘀证之间的相关性，对有关血Hcy与冠心病痰瘀证相关性研究的文献进行Meta分析，以期为冠心病中医证候客观化研究和中西医结合防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据库（WANGFANG）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普数据库（VIP）、PubMed数据库、Embase数据库、Medline数据库和Wed of Science数据库。检索时间均从建库至2021年02月26日。中文检索式为((主题=同型半胱氨酸)AND(主题=冠心病)AND(主题=痰))OR((主题=同型半胱氨酸)AND(主题=冠心病)AND(主题=瘀))，英 文 检 索 词 包 括Coronary Heart Disease、homocysteine、phlegm、blood stasis。

1.2 纳入标准

1.2.1研究类型

公开发表的研究Hcy在冠心病痰瘀证（包括单元证——痰浊痹阻证、心血瘀阻证；二者的复合证——痰瘀互结证）中分布的病例对照研究和横断面研究。

1.2.2研究对象

冠心病诊断标准符合《缺血性心脏病的命名及诊断标准》[12]或经冠脉造影确诊，中医诊断标准符合《中医内科学》[13]或《中药新药临床研究指导原则》[14]中关于“痰浊痹阻证”“心血瘀阻证”及“痰瘀互结证”的诊断，并纳入非痰非瘀证中最常见的气阴两虚证、寒凝心脉证。

1.3 排除标准

①明确合并有其他疾病的文献；②无痰浊痹阻证、心血瘀阻证或痰瘀互结证相关证或证素的文献；③综述、病理报告、经验总结类文献；④文摘、会议论文、学位论文；⑤无法提取或追溯样本数据、临床资料不全、重复报告的文献；⑥单组样本量低于10例的文献。

1.4 观测指标

①血Hcy浓度；②中医均以证为指标，可以明确区分心血瘀阻证、痰浊痹阻证、痰瘀互结证组、气阴两虚证、寒凝心脉证。

1.5 数据提取

本文的两位作者李子贇、顾任钧根据纳入、排除标准进行文献纳入并提取数据，意见不统一时由第3位作者或小组讨论决定。

1.6 质量评价标准

本研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）和美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）制定的评价标准分别对纳入的病例对照研究和横断面研究进行方法学质量评价，评估文献质量[15]，由两位作者独立对纳入文献的偏倚风险评估，意见不一致时由第3位作者参与讨论决定。偏倚风险采用漏斗图对主要评价对象——冠心病痰瘀证组与非痰非瘀证组进行发表偏倚评估。本研究符合系统审查和Meta分析（PRISMA）声明的首选报告项目要求。

1.7 统计分析

纳入研究的连续性变量使用WMD及其95%CI为效应量进行合并，二分类变量使用RR及其95%CI为效应量进行合并。对纳入的研究采用I2检验进行异质性检验，若I2＜50%采用固定效应模型进行合并分析；若I2≥50%则采用随机效应模型进行合并分析，考虑到临床的不可控因素较多，故本研究采用随机效应模型分析。对于I2≥50%的分析结果，进一步采用STATA 15.0软件做敏感性分析，评估是否单个研究影响了整个结果。使用漏斗图评估是否存在发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义，统计计算过程使用RevMan 5.3软件完成。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入

文献基本特征初检出相关文献136篇，经筛选后，最终纳入17篇文献[16-32]包括17个研究，共2435例研究对象。其中冠心病痰浊痹阻证组568例，心血瘀阻证组501例，痰瘀互结证组198例，气阴两虚证组176例，寒凝心脉证组95例，正常对照组897例。具体筛选流程如图1所示。各纳入研究的基本特征见表1，Hcy水平见表2。

图1 文献检索和筛选流程图

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的Hcy水平比较(单位：µmol/L)

2.2 纳入研究的方法学质量评价

采用NOS量表9个条目评价病例对照研究的方法学质量，纳入的文献均大于等于6分，AHRQ量表中11个条目，纳入的横断面研究质量评分均大于5分（表1），可认为具有较高的研究质量。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 Hcy在冠心病非痰非瘀证与痰瘀证中分布比较

冠心病寒凝心脉组、气阴两虚组与痰浊痹阻证组、心血瘀阻证组比较，见图2-5。结果显示冠心病非痰非瘀证中血浆Hcy水平均低于冠心病痰瘀证，结果均有统计学意义。寒凝心脉证Hcy低于痰浊痹阻证[WMD=-5.43，95% CI(-6.70，-4.16)，P＜0.05]；气阴两虚证Hcy低于痰浊痹阻证[WMD=-0.61，95% CI(-9.07，-2.95)，P＜0.05]；寒凝心脉证Hcy低于心血瘀阻证[WMD=-7.35，95% CI(-9.53，-5.17)，P＜0.05]；气阴两虚证Hcy低于心血瘀阻证[WMD=-5.87，95% CI(-10.05，-1.7)，P＜0.05]。因以上四个分析的I2≥50%，使用敏感性分析进一步探索产生异质性的原因是否为受某篇文章影响。结果均显示，未发现单篇文章影响整体分析结果，所有纳入研究均在可接受范围内。以上研究表明冠心病痰瘀证中血浆Hcy水平均高于非痰非瘀证，提示Hcy在冠心病痰瘀证中的分布更多。然而该评价指标漏斗图左右不对称，提示可能存在发表性偏倚，见图6，在一定程度上可以解释异质性大的问题。

图2 冠心病寒凝心脉证与痰浊痹阻证对比

图6 Hcy在冠心病各证中分布比较漏斗图

2.3.2 Hcy在冠心病痰瘀证组间分布比较

图3 冠心病气阴两虚证与痰浊痹阻证对比

图4 冠心病寒凝心脉证与心血瘀阻证对比

图5 冠心病气阴两虚证与心血瘀阻证对比

图8 冠心病痰浊痹阻证与痰瘀互结证比较

图9 冠心病心血瘀阻证与痰瘀互结证比较

Hcy在冠心病痰浊痹阻证、心血瘀阻证、痰瘀互结证组间比较结果，见图7-9。结果显示血Hcy水平在冠心病心血瘀阻证、痰浊痹阻证间比较无统计学意义[WMD=0.26，95% CI(-1.51，2.02)，P=0.78]；然而，痰浊痹阻证Hcy低于痰瘀互结证[WMD=-4.33，95% CI(-7.06，-1.61)，P＜0.05]；心血瘀阻证Hcy也低于痰瘀互结证[WMD=-3.07，95% CI(-5.11，-1.02)，P＜0.05]。以上研究表明冠心病痰浊痹阻、心血瘀阻证中血Hcy水平均低于痰瘀互结证，提示Hcy在痰瘀互结证中的表达水平最高。

图7 冠心病心血瘀阻证与痰浊痹阻证比较

3 讨论

研究表明，Hcy轻度至中度升高即会增加心血管疾病的风险[33-35]，是冠状动脉慢血流现象的独立预测因子，与慢血流现象及冠状动脉微循环阻力升高密切相关，是影响冠心病预后的重要因素[36-37]。发病机制可能与高Hcy可以改变机体内凝血因子的功能、破坏凝血及纤溶之间的平衡，致使血液流变学发生异常，损伤内皮细胞并形成血栓有关[38-39]。此病理改变多归属于中医血瘀证范畴[40]。如毛以林等[41]提出凝血因子Ⅶ的活性增高可以作为冠心病血瘀证的辨证参考依据之一；苏帆等[42]发现应用化瘀清肺汤辅助治疗冠心病合并肺部感染的血瘀证患者，可明显降低血液粘稠度及凝血因子水平。另外有研究表明，高Hcy可以导致血脂代谢异常，因为Hcy代谢过程中产生的氧自由基可以促进LDL的氧化，从而促进脂质进一步沉积在血管内膜下以及血液中的胆固醇沉积于血管壁[43]。而痰浊证是血脂异常的主要中医证型[44]。如张华[45]、彭吉新[46]均发现冠心病痰浊证患者血LDL-C水平显著高于心血瘀阻证及阴寒凝滞证患者（P＜0.01）。因此，系统研究Hcy与冠心病痰瘀证之间的相关性具有重要意义。

通过Meta分析，发现：①在冠心病痰瘀证与非痰非瘀证的比较中发现，痰瘀证组（痰浊痹阻证、心血瘀阻证）血Hcy均高于非痰非瘀证组（气阴两虚证、寒凝血脉证），说明Hcy在痰瘀证中的分布更多，高Hcy或许可以成为冠心病痰瘀证的客观生化指标；②冠心病痰瘀证组间比较发现，Hcy在痰浊痹阻证与心血瘀阻证间的分布无明显统计学差异，而痰瘀互结证组Hcy则明显高于痰浊痹阻证、心血瘀阻证，提示痰浊痹阻证、心血瘀阻证与高Hcy有高度相关性，随着痰瘀单一证演变为复合证时，Hcy水平呈正相关上升。鉴于异质性I2≥50%的分析结果，进一步做敏感性分析发现，不存在单个研究影响整个结果的情况，异质性存在的原因可能与发表偏倚等因素有关。

以上分析结果证明Hcy水平与冠心病痰瘀证的发生发展存在显著的相关性，本研究既可以为中医辨证客观化研究提供思路，又可以为预测患者病情程度、风险等级和终点事件发生概率提供重要参考指标，为诊治冠心病提供参考。临床工作中对痰瘀证患者进行血Hcy检测，能够为冠心病诊断、治疗和预后提供新思路。

然而本研究具有一定的局限性：①中医辨证分型的主观性较强，其纳入的样本受研究者及患者的主观因素影响较大，在一定程度上降低了研究的可信度；②本研究纳入的痰瘀互结证病例较少，且没有痰瘀互结证与非痰非瘀证的比较，有待进一步研究分析；③非痰非瘀证只纳入了气阴两虚证、寒凝心脉证，可能存在偏倚。

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