中成药联合普利或沙坦类药物治疗糖尿病肾病的网状Meta分析＊

付彤飞，袁 军，楼 妍，吴 健，阮冬冬

（1.湖北中医药大学中医临床学院 武汉 430060；2.武汉市普仁医院 武汉 430081；3.湖北省中医院 武汉 430061；4.湖北省中医药研究院肾病研究所 武汉 430060）

糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）是一类由糖尿病诱发的肾脏疾病，在糖尿病患者群中的发生率为20-40%[1]。有研究表明[2]，我国约有1亿糖尿病患者，其中约30%的糖尿病患者会进展为DN[3]，且糖尿病诱发导致的的终末期肾病患者基数大，预后差，死亡率高[4]，这为家庭和社会带来沉重的负担。关于DN的发病机制尚不明确，多认为与代谢紊乱、自噬、肾血流动力学改变、应激和炎症反应有关[5]，现代医学主要以对症治疗如降压（ACEI/ARB）、控制血糖、降脂，改善循环，减少蛋白尿等[6]联合免疫抑制剂治疗，虽有一定的疗效，然而仍出现大量DN患者，且伴随较多不良反应。如何有效的改善DN的预后，降低其转换为终末期肾脏病（ESRD）的风险及死亡率，是肾病领域亟待解决的难题。

随着中医药的发展，中医在肾病领域扮演着不可或缺的角色，中药治疗DN具有多靶点、疗效稳定、副作用少的优势。中成药是以中药材为原料，按规定的处方和制剂工艺将其加工制成一定剂型的中药制品。在治疗预防糖尿病肾病方面，使用以方剂来源和组成药物命名的中成药较为多见，如肾衰宁胶囊、黄葵胶囊、雷公藤多苷片、火把花根片等。有文献显示，这些中成药联合常规西医治疗比单纯西医治疗效果更好，如尿毒清颗粒联合百令胶囊能显著降低患者FPG、2hPG、HbA1c的血糖指标水平[7]，黄葵胶囊与替米沙坦联合能够有效改善机体微炎症状态和氧化应激状态，减轻患者肾功能损害，且不良反应少[8]等等。钟颖等[9]认为火把花根片通过抑制IL-6、IL-8 mRNA的表达从而体内非特异性炎症，降低患者体内的IL-6水平，降低蛋白尿，保护肾功能。

前人关于佐证中成药联合西医治疗在治疗DN疗效好的文献不断积累，但缺乏中成药联合之间疗效直接、客观比较的RCTs，国内外也缺乏统一的中成药治疗方案，因此难以严谨的对不同中成药进行统计分析及疗效观察，临床医生难以判断适合患者情况的中成药。

贝叶斯网状Meta分析（Network Meta-analysis，NMA）由传统Meta分析发展而来，在其基础上增加了对干预措施的间接比较，并能进行疗效排序，为中成药联合西医治疗提供客观、严谨的临床证据。基于此，本文拟对8种常用的治疗DN的中成药（海昆肾喜胶囊、黄葵胶囊、尿毒清颗粒、肾衰宁胶囊、雷公藤多苷片、金水宝胶囊、百令胶囊、火把花根片）联合ACEI/ARB治疗DN的临床疗效进行直接和间接比较，并评估安全性，为临床提供客观的循证证据。

1 资料和方法

1.1 文献纳入标准

①研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），包括中、英文；②研究对象：临床确诊为糖尿病肾病的患者；③干预措施：对照组使用ACEI/ARB，试验组在对照组基础上联合ACEI/ARB，其他治疗保持一致；④结局指标：有效率纳入研究应至少包含上述结局指标之一。

1.2 文献排除标准

①非RCT，如综述、动物实验、理论指导、指南等；②数据无法提取的研究。

1.3 检索策略

计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文 献 数 据 库、PubMed、Cochrane Library、Web of Science，美国临床试验注册库（ClinicalTrials.gov）等数据库，收集从建库至2021年4月发表的论文（包括硕士、博士学位论文等未发表的数据），无法获取全文者用手工检索的方式获取相关文献。对主题、摘要、关键词范围内进行检索，中文检索词包括“中成药”“海昆肾喜胶囊”“黄葵胶囊”“尿毒清颗粒”“肾衰宁胶囊”“雷公藤多苷片”“金水宝胶囊”“百令胶囊”“火把花根片”“糖尿病肾病”等；英文检索词包括“Chinese patent medicine”“Haikun shenxi capsule”“Huangkui capsule”“Uremic clearance granule”“Shenshuaining capsule”“Tripterygium glycosides tablets”“Jinshuibao capsule”“Bailing capsule”“Diabetic nephropathy”等；限定词包括临床研究、随机对照试验等。

中国知网检索式：（SU=中成药OR SU=海昆肾喜胶囊OR SU=黄葵胶囊OR SU=尿毒清颗粒OR SU=肾衰宁胶囊OR SU=雷公藤多苷片OR SU=金水宝胶囊OR SU=百令胶囊OR SU=火把花根片）AND（SU=糖尿病肾病）Pubmed检索式：((((Chinese patent medicine[Title/Abstract]))OR(haikunshenxi capsule[Title/Abstract]))OR(huang kui capsule[Title/Abstract]))OR(Uremic Clearance Granule[Title/Abstract]))OR(shenshuaining capsule[Title/Abstract]))OR(Tripterygium glycosides tablets[Title/Abstract]))OR(Jinshuibao capsule[Title/Abstract]))OR(Bailing capsule[Title/Abstract])))AND((((diabetic nephropathy[Title/Abstract])OR(Kimmelstiel-Wilson syndrome[Title/Abstract])) OR (nodular diabetic glomerulosclerosis[Title/Abstract]))OR(intercapillary glomerulonephritis[Title/Abstract])))AND(((Randomized controlled trial[PT]OR Controlled clinical trial[PT])OR(Randomly[TIAB]OR Randomized[TIAB])))。

1.4 文献筛选与资料提取

由两名研究人员根据预先确定的标准独立筛选文献[10]，提取数据并进行交叉检查。如有分歧，可由第三方协商。首先查重排除重复，阅读标题初筛出不相关文献；后进一步阅读全文，排除不符合纳排标准的文献，提取内容包括：①纳入研究的基本信息；②患者基本信息；③干预措施、疗程等；④结局指标。

1.5 纳入研究的质量评价

由2位研究人员根据Cochrane手册推荐的RCT偏倚风险评估工具独立评估，交叉核对结果，评价内容包括随机序列生成、盲法、数据完整性、撤出等。碰到分歧加入第三位研究者共同讨论。

1.6 统计分析

运用RevMan 5.3、GEMTC软件、R软件进 行 分析。先使用RevMan 5.3对7种中成药直接疗效进行比较，并联合GEMTC软件、R软件对8种中成药的结局指标使用网状Meta分析以间接比较。使用均数差（MD）和可信区间（CL）表示，二分类变量的“95% CI”不包含1、连续性变量的“95% CI”不包含0时，表示差异有统计学意义。采用I2指数分析统计学异质性，若0≤I2＜25%，无异质性；若25%≤I2＜50%，轻度异质性；无异质性或轻度异质性使用固定效应模型，若50%≤I2＜75%，中度异质性；若75%≤I2＜100%，重度异质性，中度异质性和重度异质性使用随机效应模型。使用RevMan 5.3绘制偏倚图对纳入研究进行偏倚检验。先将所有试验拆分成可能组合的双臂试验，采用R软件调用gemtc软件包，建立贝叶斯模型进行网状Meta分析，模型采用4条马尔科夫链拟合，初始值为2.5，设置迭代次数为20000，当潜在尺度减少因子（potential scale reduc-tion factor，PSRF）趋向于1.00提示收敛程度满意[11]，否则增加迭代次数以达到模型收敛。若收敛程度满意，则绘制Rank等级图，等级图Rank数值（probability）越大，表示该干预措施的效果（分辨有利因素或不利因素）在该等级（Rank）的概率越大。

2 结果

2.1 文献检索流程

初检得到6025篇文献，删除重复及不相关的动物实验后剩余3356篇。通过阅读文献名和摘要后，得到819篇文献。进一步阅读全文，按照纳排标准进行筛选，最终纳入86篇中文文献，其中检索出英文文献3篇，符合纳排标准的1篇，但与纳入的作者为“宋剑等[75]”中文文献内容相同，故未重复纳入。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的质量评价

最终纳入86项RCTs，其中有86篇中文文献，0篇英文文献。共7413例患者，9种干预措施，具体涉及海昆肾喜胶囊（Haikun Shenxi Capsule，HKSX）、黄葵胶囊（Huangkui capsule，HK）、尿 毒 清 颗 粒（Uremic Clearance Granule，NDQ）、肾衰宁胶囊（shenshuaining capsule，SSN）、雷公藤多苷片（Tripterygium glycosides tablets，LGT）、金水宝胶囊（Jinshuibao capsule，JSB）、百令 胶 囊（Bailing Capsule，BL）、火 把 花 根 片（colquhounia root tablet，HBHG）；常规西药包括ACEI/ARB类降压药。纳入研究基本特征见表1。

2.3 纳入研究的偏倚风险评估

纳入的86篇文献中，11项研究[30,33,37,46-47,56,69,84,87,89]采用随机数字表法，1项研究[55]采用随机信封法，均定义为“low risk”，4项研究[13,31,43-44]未描述随机方法，定义为“unclear risk”，1项研究[39]以用药顺序分组，定义为“high risk”，其他所有研究均以“随机”“随机化”的字眼描述随机方法，均定义为“low risk”；1项研究[20]采用单盲随机法，定义为“low risk”，其余所有研究均未提及分配隐藏及盲法，定义为“unclear risk”；2项研究[47,68]描述了随访信息，定义为“low risk”，其余所有文献均未报告随访或排除信息不足以判断偏倚风险级别，定义为“unclear risk”；所有研究期望结局指标均有报告，定义为“low risk”；所有纳入研究中没有明显其他偏倚，但不清楚是否会因药物剂量、厂家、依从性等导致偏倚，故其他偏倚定义为“unclear risk”，纳入研究的偏倚风险图见图2。

续表

3 Meta分析

3.1 有效率的证据网络图

有效率证据网络关系见图3，形成了以ACEI/ARB为中心的9个干预节点，以一线连接两点代表存在直接比较，线的粗细代表纳入研究的数量。其中，黄葵胶囊联合ACEI/ARB与单纯ACEI/ARB对比的研究最多。

图3 有效率

3.2 有效率的传统Meta分析

根据纳入研究的临床异质性对治疗措施进行亚组分析，经异质性检验对干预措施为肾衰宁+ACEI/ARB组采用随机效应模型，其余采用固定效应模型。Meta分析及亚组分析显示，海昆肾喜胶囊、黄葵胶囊、尿毒清颗粒、肾衰宁胶囊、雷公藤多苷片、金水宝胶囊、百令胶囊、火把花根片联合ACEI/ARB治疗有效率均优于单独ACEI/ARB治疗，结果有统计学差异，见表2。

表2 有效率的传统Meta分析

3.3 结局指标的证据网络图

本研究共包括9种干预措施（ACEI/ARB及8种中成药），理论上两两对比可组成36种组合，但由于相关RCTs数量不足，大部分均无直接比较的依据，将运用网状Meta分析间接比较其疗效的差异性。图4显示各研究24 h尿蛋白定量（24 hUPQ）、血肌酐（Scr）、尿微量蛋白（UAER）、糖化血红蛋白（HBA1C）、空腹血糖（FPG）的网状图，图中连线代表存在此两种药的直接比较，连线粗细代表RCTs的多少，无连线则代表该指标无RCTs进行研究。

图4 各结局指标的网络证据图

3.4 收敛程度评价及网状Meta分析

运用R软件RJAGS包构建贝叶斯网状模型，以血肌酐（Scr）的收敛图为例：各条马尔可夫链在预迭代5000次后上下波动较小，表明模型收敛程度满意，无需增加运算系数，见图5。从收敛诊断图可知，各组在PSRF预迭代5000次后迅速收敛趋近于1，结合Gemtc软件计算各组RSRF均为1.00，说明不同链之间运算结果趋于相等，收敛程度满意，见图6。因此，研究建立的贝叶斯模型能有效预测后续结果，并在一致性模型下进行网状Meta分析。

图5 轨迹密度图

图6 收敛诊断图Fig.6 Convergence Diagnosis Diagram

森林图见图7。结果显示：①有效率比较方面，海昆肾喜胶囊、黄葵胶囊、尿毒清颗粒、肾衰宁胶囊、雷公藤多苷片、金水宝胶囊、百令胶囊、火把花根片联合ACEI/ARB治疗有效率均优于单独ACEI/ARB治疗，差异有统计学意义；②降低24 h尿蛋白（24 hUPQ）、血肌酐(Scr)、尿微量蛋白（UAER）方面，海昆肾喜胶囊、黄葵胶囊、尿毒清颗粒、肾衰宁胶囊、雷公藤多苷片、金水宝胶囊、百令胶囊、火把花根片联合ACEI/ARB治疗均优于单独ACEI/ARB治疗，差异有统计学意义；③降低糖化血红蛋白（HBA1C）方面，海昆肾喜胶囊、黄葵胶囊、肾衰宁胶囊、雷公藤多苷片、金水宝胶囊、百令胶囊联合ACEI/ARB治疗均优于单独ACEI/ARB治疗，而单独ACEI/ARB治疗均优于火把花根片、尿毒清颗粒联合ACEI/ARB治疗，差异有统计学意义；④降低空腹血糖（FPG）方面，海昆肾喜胶囊、黄葵胶囊、尿毒清颗粒、肾衰宁胶囊、雷公藤多苷片、金水宝胶囊、百令胶囊联合ACEI/ARB治疗均优于单独ACEI/ARB治疗，而单独ACEI/ARB治疗均优于火把花根片联合ACEI/ARB治疗，差异有统计学意义。

图7 结局指标的森林图

3.5 治疗措施排序

运用Gemtc软件网状Meta分析的一致性模型和非一致性模型的随机效应标准差（Random Effects Standard Deviation）均相差很小，可忽略不计，故用一致性模型制作出等级概率图（Rank Probability）图，以柱状图的高低评价治疗效果，见图8，最终结果显示：①有效率排序：金水宝胶囊+ACEI/ARB（I）＞海昆肾喜胶囊+ACEI/ARB（B）＞尿毒清颗粒+ACEI/ARB（D）＞火把花根片+ACEI/ARB（G）＞黄葵胶囊+ACEI/ARB（C）＞百令胶囊+ACEI/ARB（H）＞肾衰宁胶囊+ACEI/ARB（E）＞雷公藤多苷片+ACEI/ARB（F）＞ACEI/ARB（A）；②降低24 h尿蛋白（24hUPQ）水平排序（图中按治疗后24 h尿蛋白定量大小排列，故结果为倒序）：雷公藤多苷片+ACEI/ARB（F）＞火把花根片+ACEI/ARB（G）＞尿毒清颗粒+ACEI/ARB（D）＞海昆肾喜胶囊+ACEI/ARB（B）＞黄葵胶囊+ACEI/ARB（C）＞金水宝胶囊+ACEI/ARB（I）＞肾衰宁胶囊+ACEI/ARB（E）＞百令胶囊+ACEI/ARB（H）＞ACEI/ARB（A）；③降低血肌酐(Scr)水平排序（图中按治疗后血肌酐（Scr）高低排列，故结果为倒序）：肾衰宁胶囊+ACEI/ARB（E）＞金水宝胶囊+ACEI/ARB（I）＞海昆肾喜胶囊+ACEI/ARB（B）＞（H）＞尿毒清颗粒+ACEI/ARB（D）＞黄葵胶囊+ACEI/ARB（C）＞雷公藤多苷片+ACEI/ARB（F）＞火把花根片+ACEI/ARB（G）＞ACEI/ARB（A）；④降低尿微量蛋白（UAER）水平排序（图中按治疗后尿微量蛋白定量（UAER）大小排列，故结果为倒序）：雷公藤多苷片+ACEI/ARB（F）＞尿毒清颗粒+ACEI/ARB（D）＞火把花根片+ACEI/ARB（G）＞海昆肾喜胶囊+ACEI/ARB（B）＞肾衰宁胶囊+ACEI/ARB（E）＞百令胶囊+ACEI/ARB（H）＞黄葵胶囊+ACEI/ARB（C）＞金水宝胶囊+ACEI/ARB（I）＞ACEI/ARB（A）；⑤降低糖化血红蛋白（HBA1C）水平排序（图中按治疗后糖化血红蛋白（HBA1C）高低排列，故结果为倒序）：肾衰宁胶囊+ACEI/ARB（E）＞金水宝胶囊+ACEI/ARB（I）＞黄葵胶囊+ACEI/ARB（C）＞雷公藤多苷片+ACEI/ARB（F）≈百令胶囊+ACEI/ARB（H）＞海昆肾喜胶囊+ACEI/ARB（B）＞ACEI/ARB（A）＞尿毒清颗粒+ACEI/ARB（D）＞火把花根片+ACEI/ARB（G）；⑥降低空腹血糖（FPG）水平排序（图中按治疗后空腹血糖（FPG）高低排列，故结果为倒序）：肾衰宁胶囊+ACEI/ARB（E）＞金水宝胶囊+ACEI/ARB（I）＞海昆肾喜胶囊+ACEI/ARB（B）＞黄葵胶囊+ACEI/ARB（C）＞百令胶囊+ACEI/ARB（H）＞雷公藤多苷片+ACEI/ARB（F）＞尿毒清颗粒+ACEI/ARB（D）＞ACEI/ARB（A）＞火把花根片+ACEI/ARB（G）

图8 各指标的治疗效果排序

3.6 安全性评价

共有19篇[14,17-18,21,26,28,30,37,41-42,51,59,61,63,66,70,81,91-92]研究报道了不良反应发生情况，其中黄葵胶囊、尿毒清颗粒、肾衰宁胶囊、雷公藤多苷片、海昆肾喜胶囊、金水宝胶囊联合ACEI/ARB均报道出现不良反应，见表3。

表3 纳入文献出现的不良反应

4 讨论

DN是以肾小球和肾小管间质中细胞外基质积聚[98]，肾内血管增厚和玻璃化为特点的一类疾病。现代医学中DN的发病机制普遍认为有糖脂代谢失衡[99]，高血糖诱导[100]的细胞凋亡可导致肾小球系膜细胞的损伤；多元醇通路的激活；氧化应激[101]；肾脏血流量改变及微血管损伤；细胞因子活化[102]；微炎症和细胞外基质扩张[103]；遗传因素[104]等。目前对于DN的治疗，除了降糖、调脂、降压及对症支持治疗外，还使用RAAS阻断剂来控制血压，减少蛋白尿等。Grassi[105]认为阻断肾素血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS)对DN具有重要保护作用。RAAS阻断剂主要分为血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管紧张素II受体阻滞剂（agiotensin II receptor blocker，ARB）两类，有研究表明，使用阻断RAAS的药物是预防DN微量白蛋白尿、延缓进展为肾病晚期和降低心血管死亡率的有效策略[106]。

DN在中医上通常属于“水肿”“肾消”“关格”等的范畴，《外台秘要》[107]道：“渴而饮水不能多，但腿肿，脚先瘦小，阴痿弱，数小便者，此为肾消病也”，各医家认为DN病因主要是脏腑虚弱、情志失调、过食肥甘等，病机以阴虚为本，燥热、瘀血为标，“阴虚燥热”贯穿疾病的整个过程，阴虚则生虚火，火热灼伤津液，以致津亏血少，血液黏稠度变高而内生瘀血，中医常以益气养阴，活血通络，健脾护肾的药物治疗。研究表明[108]，中成药被广泛用于治疗DN，例如从黄芪中提取的中成药黄葵胶囊（HKC）已广泛应用于早期糖尿病肾病（DN）患者肾纤维化的临床治疗[109]，虫草制剂的抗氧化、纤维化和调节免疫，保护肾功能的作用也常被用于DN患者的治疗[110]，雷公藤多苷片联合百令胶囊能有效减少尿蛋白的排泄及尿液L-FABP水平[111]，海昆肾喜胶囊广泛用于早期糖尿病肾病，降低UAER和尿β2微球蛋白[112]，且无明显不良反应。尿毒清颗粒可降低DN患者血中促炎因子白细胞介素表达水平，缓解血小板活化状态，延缓肾功能衰竭[113]。

本文综合多项临床数据，将多个单一干预措施的RCTs通过同一干预措施联系起来，实现对8种中成药联合ACEI/ARB治疗DN的间接对比，初步解决因缺乏直接对比的疗效差异与优先级问题。同时将不同厂家生产的ACEI/ARB作为同一类干预措施便于研究进行合并分析，虽中成药涉及的产地、批次不尽相同，但从Meta分析的角度考虑，严格按照产地、厂家、批次等进行筛选带来的偏倚风险更大，异质性将远大于不考虑产地、厂家、批次的情况。

首先，传统Meta分析结果显示，海昆肾喜胶囊、黄葵胶囊、尿毒清颗粒、肾衰宁胶囊、雷公藤多苷片、金水宝胶囊、百令胶囊、火把花根片联合ACEI/ARB治疗有效率均优于单独ACEI/ARB治疗，差异有统计学意义。结合网状Meta分析结果和文献信息，在治疗有效率方面，金水宝胶囊联合ACEI/ARB疗效最优；在降低24 h尿蛋白（24 hUPQ）和尿微量蛋白（UAER）方面，均为雷公藤多苷片联合ACEI/ARB疗效最优；在降低血肌酐（Scr）、糖化血红蛋白（HBA1C）和空腹血糖（FPG）方面，均为肾衰宁胶囊联合ACEI/ARB疗效最优。金水宝胶囊是一种虫草制剂，主要成分是虫草菌丝，具有调节免疫、抗炎、保护肾功能等作用，且虫草能清楚体内的羟自由基，抑制脂质过氧化反应，从而起到调节DN患者糖脂代谢紊乱的作用。雷公藤多苷片是从卫矛科雷公藤属植物根中提取的总苷，主要成分为环氧氧二萜内酯类化合物及生物碱，具有抗炎、延缓肾纤维化[114]、抑制免疫、保护足细胞[115]、纠正糖脂代谢紊乱，减少蛋白尿[116]、抗肿瘤等多种药理作用。肾衰宁胶囊主要成分是太子参、黄连、法半夏、陈皮、茯苓、大黄、丹参、牛膝、红花、甘草，丹参、牛膝、红花活血化瘀通络，太子参、茯苓益气健脾养阴，大黄、黄连、法半夏、陈皮通腑泄浊，甘草调和诸药，诸药共奏益气养阴，健脾护肾，活血化瘀，通腑泄浊之功。其中大黄可改善肾小球的高灌注和高滤过及肾脏代偿性肥大状态[117]；太子参[118]激活机体免疫应答，从而到达护肾的效果；丹参通过调节机体凝血功能从而抑制血栓形成；茯苓[119]具有抗氧化、降低蛋白尿、抑制肾纤维化、延缓肾衰进展的作用。可以见得，有效率、Scr、24 hUPQ、UAER、HBA1C、FPG此6种结局指标的多组比较中，单用ACEI/ARB的疗效均排名靠后，体现中西医结合疗法优于单一西医常规治疗。

综上所述，金水宝胶囊、雷公藤多苷片、肾衰宁胶囊联合ACEI/ARB疗效综合排序靠前，其中雷公藤多苷片联合ACEI/ARB降低24 h尿蛋白（24 hUPQ）和尿微量蛋白（UAER）的疗效最佳，肾衰宁胶囊联合ACEI/ARB降低血肌酐（Scr）、糖化血红蛋白（HBA1C）和空腹血糖（FPG）的疗效最佳。本研究存在的不足之处：①纳入RCTs均未检索到注册方案，这可能导致一定的选择性偏倚；②纳入RCTs的质量较低，如均为提及盲法及分配隐藏等；③纳入RCTs均为小样本、单中心研究；④8种中成药纳入的RCTs的数量和样本量有较大差异，例如海昆肾喜胶囊仅纳入5篇文献，514例样本量，因此可能导致不同中成药的证据级别较低；⑤纳入文献缺乏国际性文献；⑥纳入RCTs研究周期普遍偏短，多缺乏远期随访及评估。基于以上不足，请临床医生及专家谨慎参考结果。所得结果需要更多高质量、大样本有后续随访的RCTs进行补充完善。