钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂降糖及降糖外作用研究进展

代雪飞,杜 娟

0 引言

随着全球2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者总量的急剧增加，T2DM相关急慢性并发症引起的致残率和病死率也显著上升，降糖药物研发领域是继抗肿瘤药物后全球药品企业关注的焦点，然而糖尿病管理并不局限于血糖本身的达标，患者代谢紊乱的明显改善、重要靶器官的保护、药品可预见性不良反应等因素成为降糖药物研发的重点、难点。钠-葡萄糖共转运蛋白2(Sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制剂是目前继经典口服降糖药以外的后起之秀。随着国家医保制度的不断完善，SGLT2抑制剂相关品种被纳入医保目录，近年来应用越来越广泛，因其在降低血糖、减小血糖波动的同时有着一系列降糖外保护作用，这一特点使SGLT2抑制剂不仅仅是治疗T2DM的口服药物代表，更逐渐成为内科其他相关疾病指南推荐用药。

1 SGLT2抑制剂的降糖作用及其机制

SGLT2抑制剂最初研发用于治疗T2DM，肾脏通过肾小球滤过及肾小管重吸收对葡萄糖进行排泄，在肾脏近曲小管的上皮细胞膜中存在着SGLT家族，其中SGLT2在重吸收葡萄糖方面发挥作用，因此，SGLT2抑制剂能够有效抑制这一过程，达到降糖目的。由于利尿作用，患者在使用SGLT2抑制剂初期会伴随着明显的体重下降，而体重下降能够减轻胰岛素抵抗，进一步增强降糖效果。

SGLT2抑制剂主要代表品种有达格列净、恩格列净、卡格列净，其中达格列净是全球首个，同时也是我国首个上市的品种，其临床应用及研究在SGLT2抑制剂中最为广泛。患者长期高血糖引起的血管损害是一种进展性的缓慢过程，但是一次严重低血糖引起的不可逆的损害远远大于长期高糖毒性带来的损伤，血糖波动是造成患者血管损伤的重要因素之一，其危害超过长期高血糖带来的影响，与慢性并发症发展相关。在原治疗方案基础上，给予T2DM血糖控制不佳的患者24周达格列净治疗，动态血糖监测系统观察到患者血糖及血糖波动幅度明显下降且不增加不良反应发生率[1]。给胰岛素强化治疗后血糖仍控制不佳的T2DM患者联用达格列净后，也观察到各点血糖及血糖波动较前均显著下降[2]。可见SGLT2抑制剂对于血糖具有双向调节作用，其降糖作用依赖于血液和尿液中的葡萄糖浓度差，血糖较低时排尿糖作用明显减弱，能够降低低血糖发生风险，减少血糖波动，更加安全有效地调节血糖。

2 SGLT2抑制剂的降糖外作用

2.1 对心血管的保护作用 SGLT2抑制剂还有独立于降糖以外的作用，如渗透性利尿、对血流动力学的影响、抑制肾素-血管紧张素(RAS)系统等，由于这些多重作用，使得SGLT2抑制剂成为“完美”的降糖药物，能够在有效调节血糖的同时，保护大血管，延缓糖尿病大血管病变的发生发展。T2DM是一种公认的能够导致心力衰竭(Heart failure，HF)的重要危险因素之一，对T2DM患者进行血糖及相关并发症的良好管理成为预防HF发生的目标。然而在SGLT2抑制剂出现以前，没有任何一种降糖药能够明确降低T2DM患者发生HF的风险。达格列净的说明书适应证除了治疗T2DM，还可用于HF成人患者。近年来国内外一些大型临床研究也证实了SGLT2抑制剂在心血管保护方面的出色表现。

Kato等[3]进行了一项随机、双盲、多中心的达格列净对HF及T2DM死亡率影响的研究(DECLARE-TIMI58)，纳入患者17 160例，是迄今为止规模最大的SGLT2抑制剂对心血管影响的研究，根据所有纳入研究的患者确定HF的基线水平，将射血分数小于45%作为HF的标准，给予达格列净干预后，统计患者心血管事件死亡率及全因死亡率。跟踪随访结果显示，达格列净能够广泛降低T2DM患者心血管事件死亡风险，降低患者HF发生率且无论射血分数基线水平高低，使高风险患者的绝对风险降低，同时还能使射血分数降低的心力衰竭(Heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者不良心血管事件发生率降低。

Petrie等[4]在全球20个国家，410个中心进行了达格列净Ⅲ期试验的探索性分析，对伴有或不伴有T2DM的HF患者给予达格列净治疗，达格列净能够改善HF的恶化，与患者心功能基线水平及发病时间相关，但与糖化血红蛋白无关，表明达格列净具有与血糖调节无关的心脏保护作用。试验比较了达格列净对糖尿病和非糖尿病患者的影响，结果表明，达格列净能延缓HF恶化和心血管死亡风险，有利于症状改善。SGLT2抑制剂的其他作用机制包括利尿作用在研究中没有直接论证，但初始使用过程中早期下降的收缩压、体重、肾小球滤过率估算值(Estimated glomerular filtration rate，eGFR)的升高均与利尿作用相关。

Martinez等[5]考察了达格列净用于HF伴射血分数减少的不同年龄患者的安全性和有效性，首要的终点事件是HF加重(住院治疗无效或紧急HF)或心血管相关死亡。共有4 744例22～94岁的患者随机分为<55岁、55～64岁、65～74岁 和≥75岁4组。研究结果显示，达格列净在任何年龄段的心衰患者中均能广泛降低心功能恶化和死亡风险，同安慰剂相比，达格列净即使在高龄患者中也尚未出现耐受性及安全性方面的明显失衡，对于老年患者，症状的改善或预防心功能进一步恶化可视为与延长寿命同等获益。

我国学者在一项达格列净对于HFrEF患者疗效观察研究中，在标准化心衰治疗基础上加用达格列净连续治疗半年后，观察到患者6 min步行距离增加，提示患者活动耐量增强；氨基末端脑钠肽前体(Amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)降低，提示心衰治疗有效；同时观察到患者心衰相关炎性因子等改善更加明显，而相关炎性因子引起的炎性反应与动脉粥样硬化斑块形成相关，炎性因子的降低可使患者心血管获益[6]。

Wiviott等[7]对患有动脉粥样硬化性心血管疾病或有患病风险的T2DM患者给予达格列净治疗，心血管事件相关死亡、心肌梗死及缺血性卒中等不良心血管事件作为主要观察结局，主要疗效指标是不良心血管事件和因HF导致的心血管死亡或住院治疗的综合结果，次要疗效结局为eGFR<40～60 ml/(min·1.73m2)、新的终末期肾病、因肾功能损害或心血管原因以及其他任何原因导致的死亡。该研究对17 160例患者进行跟踪随访，其中10 186例无动脉粥样硬化性心血管疾病，结果提示，达格列净治疗对于有动脉粥样硬化性心血管疾病风险的T2DM患者不会导致更高或更低的不良心血管事件发生率，但可确切降低心血管死亡率或HF住院率。

国内学者对T2DM合并不稳定性心绞痛患者给予经皮冠脉介入术后给予达格列净治疗6个月，比较使用达格列净治疗前后患者的心功能相关指标，结果显示，NT-ProBNP降低，左室舒张末期内径减小，患者心衰或心绞痛再入院率降低，表明不稳定心绞痛合并T2DM患者经皮冠脉介入术后使用达格列净后可短期心血管获益[8]。

高糖毒性对心肌的损伤主要是引起氧化应激和心肌纤维化，有学者研究了恩格列净对于T2DM伴有心肌损伤小鼠的影响及其机制[9]，恩格列净10 mg/(kg·d)持续8周通过口服灌饲法给予糖尿病KK-Ay小鼠，小鼠心脏结构和功能利用超声心动图评估，通过免疫组织化学法、Masson三色染色和Western染色检测评估氧化和抗氧化作用，通过I型胶原、III型胶原和α-平滑肌肌动蛋白沉积物等指标反映心脏纤维化程度。结果表明，恩格列净可能通过抑制转化生长因子β/Smad途径和激活Nrf2/ARE通路改善心肌结构和功能。SGLT2抑制剂的降糖能力与磺酰脲类药物相似，但与磺脲类药物相比，显示出更大的抑制白细胞介素-1β分泌作用，同时伴有血清β-羟基丁酸酯和血清胰岛素降低。巨噬细胞的离体实验证实了对β-羟基丁酸酯的抑制作用和低胰岛素水平对炎症小体活化的影响。SGLT2抑制剂减弱了炎症小体的激活，可有助于解释其心脏保护作用[10]。

2.2 对肾脏的保护作用 SGLT2抑制剂抑制葡萄糖在肾小管中重吸收的同时，也会抑制钠的重吸收，从而使较高浓度的钠通过致密斑，激活RAS系统，使入球小动脉收缩，肾小球入量减少，从而降低肾内压，减少尿蛋白量，这种肾脏保护效应也是独立于降血糖以外而发挥作用。糖尿病肾病(Diabetic kidney disease，DKD)3期患者在二甲双胍治疗基础上给予达格列净，与给予西格列汀相比，患者尿微量蛋白、尿白蛋白/肌酐比值明显下降，eGFR明显升高[11]。由于尿微量蛋白是糖尿病肾病肾功能进行性丧失的特征性表现，达格列净能够有效降低尿微量蛋白，延缓肾脏病变。Ohara等[12]报道了达格列净改善细胞外液的扩张，轻度增加患者尿量，给予36例糖尿病肾病患者达格列净，监测患者细胞外液量，预处理细胞外液状态可预测DKD患者的体液对SGLT2抑制剂的反应。这些数据表明，没有细胞外液体滞留的患者中，达格列净的细胞外液体减少作用减弱可能有助于维持适当的体液状态，有利于延缓DKD进展。

一项多中心观察性队列研究观察了真实世界中SGLT2抑制剂对患者肾脏结局的影响，使用SGLT2抑制的T2DM患者肾功能下降速度较慢，且不良肾脏事件发生风险较低[13]。T2DM本身是心血管及肾病的危险因素，SGLT2抑制剂用于T2DM患者能够对心血管有保护作用，也能够延缓肾功能损害，这些益处是否能延伸到T2DM以外的患者尚存在争议。Heerspink等[14]进行了一项随机、双盲、对照试验研究(DAPA-CKD)，在患有或不患有T2DM患者中进行了广泛的达格列净影响心血管及肾脏结局的观察，选取4 300例慢性肾病(Chronic kidney disease，CKD)2～4期患者测定其尿白蛋白排泄及eGFR，结果提示，达格列净能够降低任意阶段CKD患者肾脏和心血管事件的发生。

Pollock等[15]发现，在接受了相关药物治疗基础上的T2DM伴中重度CKD患者中联合使用达格列净、沙格列汀，能够进一步减少蛋白尿，延缓肌酐清除率降低。SGLT2抑制剂的肾脏保护作用不依赖于血糖的降低，目前认为其可能的机制主要为：①继发于降糖效应的肾脏保护作用，长期高糖毒性导致肾小管炎症反应、纤维化、细胞凋亡，影响肾脏正常物质交换，SGLT2抑制剂通过下调高迁移率族蛋白1表达，减少与晚期糖基化受体结合，抑制多重信号通路，降低炎症因子释放，通过抗炎作用保护早期糖尿病肾病患者肾功能[16]；②肾内压由于入球小动脉扩张减少而降低，从而减少了蛋白的滤过；③SGLT2抑制剂能够通过调节血脂从而保护肾脏，减轻水钠潴留及肾脏炎性细胞因子的产生；④体液和血压受到RAS系统的影响，心肾疾病的发生往往与RAS系统受到不适当活化相关，但在治疗早期，SGLT2抑制剂可引起多尿和利尿，短暂的利尿作用可能导致全身性RAS激活，但SGLT2抑制剂对RAS活性的影响并不直接，可暂时激活T2DM患者全身除肾内以外的RAS；⑤促进尿酸排泄，减轻慢性损害[17]。

建造SD大鼠的DKD模型，给予达格列净灌胃的实验组大鼠肾脏损伤程度低于模型组，足细胞排列较模型组整齐，而足细胞的损伤与蛋白尿的形成相关，提示DKD大鼠应用达格列净后血糖和尿蛋白均降低，且Western blot结果表明，尿蛋白的减少与其上调PTEN蛋白表达、下调p-PI3K/p-Akt表达相关[18]。

2.3 改善机体能量代谢 SGLT2抑制剂在使用过程中能够明显降低体重、减少内脏脂肪堆积，起到了能量调节、提高能量转化率的作用。SGLT2抑制剂能够减轻高糖毒性对心血管、肾脏等重要脏器的有害作用。糖异生相关酶在SGLT2抑制剂作用下表达上调，在促进尿糖排泄降低血糖的同时，能够防止过度糖代谢引起的低血糖，对T2DM患者的血糖调节具有双向作用。

2.4 改善睡眠呼吸暂停综合征 SGLT2抑制剂能够改善睡眠呼吸暂停综合征患者的呼吸暂停通气指数[19]，考虑与降低患者体重、通过利尿作用重新分布体液相关。给予SGLT2抑制剂后，患者呼吸暂停通气指数显著降低至轻中度水平，为该病的治疗提供了继控制体重、经鼻持续通气等方案之后新的较易接受的药物治疗方法。

2.5 延缓非酒精性脂肪肝进展 T2DM是一种代谢紊乱性疾病，该人群同时也是非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的高暴露群体，伴随着心血管疾病和慢性肾脏疾病相关的合并症可能会发展成为非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化。SGLT2抑制剂改善血糖的同时，其减少T2DM合并NAFLD患者肝脏脂肪堆积、改善肝功能方面更优于二甲双胍[20]。SGLT2抑制剂对NAFLD的积极作用补充了目前已经众所周知的心血管和慢性肾脏疾病的获益。

2.6 减轻炎症反应 SGLT2抑制剂的抗炎作用方面，Heerspink等[21]以体外转录组学为基础，用系统生物学方法构建卡格列净作用机制模型，观察卡格列净对炎性生物标志物的影响从而改善糖尿病肾病进展，临床试验结果表明，卡格列净能够降低炎性因子水平，有利于炎症逆转、细胞外基质更新和纤维化有关的分子过程。

2.7 抑制交感神经激活 Herat等[22]在肥胖的受试者中观察到了去甲肾上腺素、肾上腺素的活性和去甲肾上腺素向血浆的外溢率升高。此外，精神压力和较高的静息交感神经活动可能导致胰岛素抵抗、高血压、肾脏疾病和心功能变化，如舒张功能障碍、左心室肥大和心律不齐等。几乎所有在代谢中起关键作用的器官均受交感神经支配，持续增加交感神经输出不利于对代谢控制的影响，且能加重T2DM的损害，包括脂肪分解、葡萄糖摄取受损、糖异生。给神经源性高血压小鼠进行交感神经抑制后，血压降低的同时能够改善葡萄糖稳态、降低肾脏SGLT2蛋白表达。抑制SGLT2可防止体重增加，防止内皮功能障碍而降低血压，显著降低酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素的升高。这些发现为交感神经系统激活与SGLT2调节之间提供了证据，提示SGLT2对内皮功能的可能辅助作用，从而起到心肾保护作用。

3 SGLT2抑制剂不良反应

3.1 尿路感染 SGLT2抑制剂能够促进尿糖的排泄，而尿路的高糖环境较易成为病原微生物的温床，同时T2DM患者本身属于免疫力低下群体，容易发生尿路感染，因此在使用SGLT2抑制剂期间应该评估患者是否有发生尿路感染的风险，特别是老年女性T2DM患者，本身就较易伴有无症状性菌尿。一项研究分析了使用恩格列净后的不良反应，发现女性患者使用恩格列净后尿路感染的发生率明显高于男性[23]，因此女性使用SGLT2抑制剂时应该更加谨慎，可在用药前及用药期间进行尿常规检查，用药期间建议患者多饮水，保持尿路清洁，出现尿路感染时给予抗感染治疗，必要时停用SGLT2抑制剂。

3.2 酮症酸中毒 SGLT2抑制剂在有效降低血糖的同时，可能发生酮症酸中毒，且这种酮症酸中毒由于血糖水平通常低于正常糖尿病酮症酸中毒，从而导致无法迅速识别并及时给予纠正，致命性较高。因此，了解SGLT2抑制剂可能激发这种血糖正常的酮症酸中毒的机制，能够在给药前评估风险并进行预防尤其重要。为了解决这些问题，Perry等[24]应用了稳定同位素示踪剂方法评估使用SGLT2抑制剂后的大鼠体内肝脏生酮的发生率，结果提示，SGLT2抑制剂在继发于血容量不足的情况下，可通过增加血浆儿茶酚胺和皮质酮浓度在胰岛素缺乏症的环境中促进健康和T2DM大鼠的酮症酸中毒，这些紊乱会增加白色脂肪组织的脂肪分解和肝乙酰辅酶A含量，提高肝葡萄糖生成速率和肝生酮作用。在胰岛素缺乏症条件下用利尿剂进行治疗可发生与使用达格列净后相同的不良反应，并引起酮症酸中毒。纠正患者胰岛素缺乏症和脱水的内环境是预防与SGLT2抑制剂相关的正常血糖酮症酸中毒的潜在目标。

Limenta等[25]对SGLT2抑制剂相关酮症酸中毒的患者进行随访，患者发生酮症后均接受了住院治疗，71%～85%的酮症发生在SGLT2抑制剂治疗开始后的180 d内，涉及女性患者和/或长期站立型的T2DM患者。除了血糖水平外，其余指标与正常酮症酸中毒没有差异。该研究记录了典型和正常血糖的糖尿病酮症酸中毒病例，对于急性疾病特别是感染和脓肿往往是最常见的促发因素，其次是胰岛素减量或停用，提示及时评估和管理潜在的危险因素对于降低SGLT2抑制剂引起的酮症酸中毒风险也十分重要。

4 总结

由于SGLT2抑制剂独立于降糖作用以外的非降糖作用被逐渐证实，其应用日益广泛，大量随机、对照、多中心研究证实SGLT2抑制剂对心脏及肾脏的保护作用有利于糖尿病患者急慢性并发症的预防。近年来发现其还有调节及改善机体能量代谢、改善睡眠呼吸暂停综合征、减轻炎症反应、延缓非酒精性脂肪肝进展、抑制交感神经激活等作用，但在使用时，也要监护可能发生的潜在不良事件，如泌尿系统感染及发生血糖正常的酮症酸中毒的风险。随着越来越多的临床病例的沉淀，SGLT2抑制剂在多种疾病中将会有着更为广阔的应用前景。