强直性脊柱炎的生物治疗研发进展

吴珮涵，王晓霞

0 引言

强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis,AS)是一种慢性、炎症性自身免疫性疾病，是脊柱关节炎(Spondyloarthritis,SpA)中最典型的临床类型，我国的发病率为0.25%，有明显家族聚集现象。本病多呈上行性发展，中轴关节受累为主，可合并关节外表现，严重者可发生脊柱强直甚至畸形。由于AS发病机制尚未明确，目前尚缺乏可以根治AS的方法。AS的治疗目前主要包括非甾体类抗炎药、改善病情抗风湿药(Disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)，其中DMARDs又包括传统合成DMARDs、靶向合成DMARDs、生物制剂DMARDs(biologic DMARDs,bDMARDs)。bDMARDs可以靶向结合参与炎症或免疫过程的分子或受体，发挥抗炎、止痛、改善功能等作用，已成为AS患者的临床常用药，目前在AS患者中进行研究的bDMARDs包括靶向TNF-α、IL-17、IL-23、IL-6、CD20等。

1 靶向TNF-α的bDMARDs

TNF具有激活淋巴细胞和破骨细胞、促进血管形成等作用，参与了AS、类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)、银屑病、银屑病关节炎(Psoriatic arthritis,PsA)等多种自身免疫性疾病。肿瘤坏死因子抑制剂(TNF inhibitor,TNFi)起效快、疗效佳、不良反应较少，能够延缓骨质破坏，从而延缓AS患者影像学进展，目前已在临床上得到广泛应用，并取得了良好的疗效[1]。TNFi的不良反应包括过敏反应、感染(如结核病和乙肝的激活)及诱发自身免疫性疾病和肿瘤的风险，用药前需认真筛查，用药过程中密切监测病情变化，以确保患者的安全。

1.1 依那西普 依那西普是一种TNF-α受体二聚体p75胞外段及人IgG1 Fc段重组的融合蛋白，分别于1998年及2000年经FDA及EMA批准上市，用于治疗AS、RA、PsA及幼年特发性关节炎(Juvenile idiopathic arthritis,JIA)等疾病。2005年进入日本，2010年进入中国，商品名为Enbrel/恩利。与传统药物相比，依那西普起效快、效果好、不良反应轻微、患者耐受性良好。

目前关于TNFi对AS患者结构性病变影响的研究十分有限。最近一项研究比较了依那西普及安慰剂对新发AS患者骶髂关节磁共振成像(MRI)结构性病变的影响，研究纳入了来自EMBARK试验的163例患者(给予依那西普)和来自DESIR试验的76例患者(给予安慰剂)。与对照组相比，依那西普组MRI下骶髂关节侵蚀减少和回填增加的患者比例明显较高。使用依那西普获得AS病情活动度评分(Ankylosing spondylitis disease activity score,ASDAS)持续缓解的患者(34/104,32.7%)与未获得ASDAS持续缓解患者(5/104,4.8%)相比，侵蚀减少和回填增加的比例明显增高(P<0.001)，但ASDAS持续缓解与MRI结构性病变变化之间的联系尚不清楚[2]。

我国依那西普生物类似药如益赛普、强克、安佰诺分别于2005、2011、2015年获批上市，价格较依那西普低，能有效减轻患者的经济负担，现已成为我国AS患者的临床常用药。一项益赛普治疗60例AS患者的研究发现，满足强直性脊柱炎疾病活动度评分-C反应蛋白指标(Ankylosing spondylitis disease activity score-C reactive protein，ASDAS-CRP)<2.1的患者第4、12、24周益赛普有效血清浓度的临界值分别为2.32、2.12及2.36 μg/ml，且益赛普水平高于临界值的患者较低于临界值的患者具有更低的Bath强直性脊柱炎病情活动指数(Bath ankylosing spondylitis disease activity index,BASDAI)和TNF-α水平，因此，若能使患者益赛普水平尽早达到临界值，则可有效控制患者的疾病活动，这可作为对中国AS患者使用益赛普治疗的合理指导[3]。

1.2 英夫利西单抗 英夫利西单抗是体外合成的TNF-α人鼠嵌合式单克隆抗体，分别于1998年及1999年经FDA及EMA批准上市，用于治疗AS、RA、银屑病、PsA、克罗恩病(Crohn′s disease,CD)、溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)等疾病，2003年引入日本，2007年进入中国，商品名为Remicade/类克，是临床上最早用于治疗AS的生物制剂。一项在402例AS患者中进行的研究发现，英夫利西单抗治疗AS的长期不良事件大多数为感染，特别是肺炎和尿路感染，并且高基线CRP和ESR是长期不良事件的预测因子，但升高的CRP和ESR对短期不良事件具有保护作用[4]。2019年美国风湿病学会/美国脊柱炎协会/脊柱关节炎研究和治疗网络(ACR/SAA/SPARTAN)关于AS和放射学阴性中轴型脊柱关节炎(Non-radiographic axial spondyloarthritis，nr-axSpA)的治疗指南更新(后文称“2019 ACR/SAA/SPARTAN指南”)中指出，原则上不推荐任何TNFi作为首选，但对于合并葡萄膜炎及炎症性肠病的AS患者，有条件地推荐使用单克隆抗体TNFi而非其他生物制剂，英夫利西单抗及阿达木单抗的疗效优于依那西普。

英夫利西单抗生物类似药CT-P13分别于2013年及2016年经EMA及FDA批准上市，适用于英夫利西单抗的所有适应证。一项回顾性分析证实，对于AS或RA患者长达5年的CT-P13治疗是安全有效的，这是迄今为止关于CT-P13在AS或RA患者中安全性及有效性的最长期的证据[5]。

1.3 阿达木单抗 阿达木单抗是作用于TNF-α IgG1的人源化单克隆抗体，分别于2002年及2003年被FDA及EMA批准上市，用于治疗AS、RA、JIA、PsA、CD、UC等疾病，2010年进入中国，商品名为Humira/修美乐，其安全性及有效性已得到证实[6]。

一项依那西普与阿达木单抗治疗活动性AS的头对头、开放标签、随机对照试验，旨在明确阿达木单抗与依那西普在AS患者中交替使用的有效性及安全性。患者被随机分为2组，分别给予依那西普(治疗组，n=9)与阿达木单抗(对照组，n=9)8周，随后更换为阿达木单抗(治疗组)与依那西普(对照组)8周。两组患者ASDAS的变化差异无统计学意义(第8周时分别为0.90±1.39及1.24±1.40，P=0.612；第16周时分别为1.02±1.22及1.26±1.44，P=0.707)。两组患者在第8周国际强直性脊柱炎评价(Assessment in ankylosing spondylitis，ASAS)量表改善20%(ASAS20)应答率分别为33%及44%，P=1.000，ASAS40应答率分别为22%及22%，P=1.000；在第16周，两组患者ASAS20应答率分别为22%及22%，P=1.000，ASAS40应答率分别为22%及22%，P=1.000，进一步证明了这两种药物在治疗AS方面的等效性。两组均耐受良好，未出现严重不良事件，阿达木单抗在两组患者的偏好量表结果中显示更受欢迎[7]。

我国阿达木单抗生物类似药BAT1406于2019年在国内上市，商品名为格乐立，是国内首个获批的阿达木单抗生物类似药。随后安建宁也于同年上市。IBI303和HS016的Ⅲ期临床试验也分别证实了各自在24周治疗期内的安全性及有效性与阿达木单抗类似。评估HS016与阿达木单抗治疗活动性AS的疗效和安全性的多中心III期临床试验，将648例患者随机分配为HS016组(n=416)及阿达木单抗组(n=232)，HS016组(364/416,87.5%)和阿达木单抗组(209/232,90.1%)在第24周ASAS20应答率无显著差异。次要终点指标(其他疗效评估参数、健康评估、安全性、药代动力学和免疫原性参数)之间也无显著差异。同样，两组之间治疗期间出现的不良事件(Treatment-emergent adverse events,TEAE)发生率无显著差异，且大多数为轻至中度，初步证实HS016在24周治疗期间的有效性及安全性与阿达木单抗类似[8-10]。

1.4 戈利木单抗 戈利木单抗是一种针对TNF-α IgG1的完全人源化单克隆抗体，于2009年被FDA及EMA批准上市，用于治疗AS、RA、PsA、UC等疾病，2018年进入中国，商品名为Simponi/欣普尼。为期1年的GO-ALIVE研究评估了戈利木单抗在AS患者中的安全性及有效性，208例患者被随机分为2组，分别为戈利木单抗组(A组，n=105)及安慰剂改为戈利木单抗组(B组，n=103)，A组在第0、4周及随后每8周给予静脉注射戈利木单抗2 mg/kg，B组在第0、4、12周给予安慰剂，第16、20周及随后每8周给予戈利木单抗2 mg/kg。研究显示，在第16周A、B组达到ASAS20缓解的患者比例分别为73.3%和26.2%。但从第20周开始，即B组患者开始戈利木单抗治疗4周后，两组患者的疗效反应大致相似，在第52周，A、B组达到ASAS20的患者比例分别为69.5%及65.0%；达到ASAS40的患者比例分别为56.2%及51.5%；达到BASDAI 50的患者比例分别为56.2%及55.3%[11-12]。

1.5 赛妥珠单抗 赛妥珠单抗是聚乙二醇化的TNF-α单克隆抗体，分别于2008年及2009年经FDA及EMA批准上市，用于治疗AS、RA、PsA等疾病，2019年进入中国，商品名为Cimzia/希敏佳。一项在AS和nr-axSpA患者中进行的双盲、安慰剂对照的III期试验(RAPID-AxSpA),将325例患者分为安慰剂组(n=117)和赛妥珠单抗组(n=218，其中AS 121例，nr-axSpA 97例)，分别给予安慰剂、赛妥珠单抗200 mg每2周(n=111)、赛妥珠单抗400 mg每4周(n=107)，第24周赛妥珠单抗组与安慰剂组相比ASAS20和ASAS40的患者比例明显较高，并且赛妥珠单抗在axSpA的多种表现(包括外周疾病、肌腱炎等)中都显示出了很好的疗效并可长期维持[13-15]。

2 靶向白介素的bDMARDs

2.1 靶向IL-17

2.1.1 司库奇尤单抗 司库奇尤单抗是一种完全人源化抗IL-17A IgG1的单克隆抗体，于2015年经FDA及EMA批准上市，用于治疗AS、PsA、斑块型银屑病等疾病，2014年在日本上市，2019年进入中国，商品名为Cosentyx/可善挺，是AS中第一个获批的IL-17抑制剂。由于司库奇尤单抗能够有效降低AS患者临床症状及相关实验室指标，且起效快、不良反应少，因此，极有可能成为下一个广泛应用于AS患者的生物制剂，研发前景值得期待。

在AS患者中进行的2项大型、随机对照、Ⅲ期临床试验结果显示，司库奇尤单抗可以有效降低患者疾病活动度，与TNFi的治疗效果接近。值得注意的是，司库奇尤单抗对TNF治疗失败的患者也同样起效[16-17]。比较司库奇尤单抗和GP2017(阿达木单抗生物类似药)影响AS患者影像学进展的试验也已开始进行。另一项观察司库奇尤单抗长期安全性的研究，将其在AS、PsA及银屑病患者中进行的28项临床试验及上市后安全性监测数据进行汇总，共分析了12 637例患者，结果显示，活动性肺结核或潜伏性肺结核感染少见，严重不良事件(Serious adverse event,SAE)、机会性感染、恶性肿瘤及主要心血管不良事件的发生率较低，并且随时间推移无明显增加，初步证实司库奇尤单抗长期应用的安全性[18]。

但一项评估IL-17抑制剂(包括司库奇尤单抗、ixekizumab、netakimab、bimekizumab)在AS患者中有效性及安全性的Meta分析结果显示，IL-17抑制剂在显著提高AS患者ASAS20、ASAS40应答率的同时，也增加了AE(OR=1.23，P=0.03)和鼻咽炎(OR=1.72，P<0.01)的风险，其安全性仍有待在更大样本量及更长随访时间的研究中进一步证实[19]。

2.1.2 依奇珠单抗 依奇珠单抗是一种抗IL-17A的高亲和性单克隆抗体，于2016年经FDA及EMA批准上市，用于治疗AS、PsA及斑块型银屑病，2019年进入中国，商品名为Taltz/拓咨。目前依奇珠单抗在AS患者中进行的2项研究(COAST-V、COAST-W)结果已经发表。在COAST-V研究中，将既往未使用过生物制剂的AS患者分为4组，分别给予依奇珠单抗80 mg每2周、依奇珠单抗80 mg每4周、阿达木单抗40 mg每2周及安慰剂，在第16周达到ASAS40的患者比例分别为52%、48%、36%及18%，依奇珠单抗和阿达木单抗两组疗效都优于安慰剂组，且两组间疗效无显著差异。试验过程中，依奇珠单抗组和阿达木单抗组分别有1例患者发生念珠菌病，依奇珠单抗组1例患者发生CD。而在COAST-W研究中，将对TNFi反应不充分或耐受不良的AS患者分为3组，分别给予依奇珠单抗80 mg每2周、依奇珠单抗80 mg每4周及安慰剂，在第16周达到ASAS40的患者比例分别为31%、25%及13%。由此可见，对于未使用过生物制剂或对TNFi反应不充分或耐受不良的AS患者，依奇珠单抗可能是一种不错的治疗选择[20-21]。

2.1.3 Bimekizumab Bimekizumab是一种结合IL-17A及IL-17F的双重抑制剂，目前未上市。在AS患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照IIb期试验显示，与安慰剂(13%)相比，接受bimekizumab(47%)的患者达到ASAS40的比例更高，其延长至4年的长期试验正在进行中[22]。由于药物作用机制类似，bimekizumab的安全性与司库奇尤单抗及依奇珠单抗相当[23]。另一项评估AS患者使用bimekizumab或赛妥珠单抗治疗12周后AS疾病活动度及成骨细胞活性变化是否与延缓脊柱影像学进展有关的II期临床试验正在进行中。

2.1.4 布罗利尤单抗 布罗利尤单抗是一种抗IL-17A的全人源化单克隆抗体，于2017年被FDA及EMA批准上市，用于治疗银屑病，商品名为Siliq/Kyntheum，目前未在中国上市。布罗利尤单抗在AS患者中进行的II期临床试验因数名患者出现自杀企图而被终止，但关于抑制IL-17A与自杀行为之间是否存在关联仍具有争议[24]。最近布罗利尤单抗与安慰剂对照治疗AS患者的III期试验正在进行招募。

2.1.5 Netakimab Netakimab是一种抗IL-17A的人源化单克隆抗体，在I期临床试验中表现良好，初步证实了其有效性及安全性[25]。一项研究将89例活动性AS患者随机分为4个组，分别给予皮下注射netakimab(40、80、120 mg)或安慰剂，治疗16周后，ASAS20缓解率分别为72.73%、81.82%、90.91%及42.86%，起效最快、安全性最好、最有效的netakimab剂量是120 mg，试验过程中未观察到SAE或剂量依赖性毒性[26]。另一项评估netakimab在AS患者中有效性及安全性的国际多中心III期临床研究正在进行。

2.2 靶向IL-12/23 IL-23/Th17轴是AS的一个重要的炎症通路，AS与IL-23、IL-23R基因(编码IL-23受体)的联系紧密，这表明IL-23可能参与了AS的发病过程。IL-23由p19和p40亚基组成，其p40亚基与IL-12共享。因此，结合p40亚基的药物如乌司奴单抗可以同时抑制IL-12和IL-23，而结合p19亚基的药物如rizankizumab、tildrakizumab和guselkumab近期也被引入治疗AS的临床研究。

乌司奴单抗于2009年经FDA及EMA批准上市，用于治疗银屑病、PsA、UC等疾病，2019年进入中国，商品名为Stelara/喜达诺。一项开放性试验显示，乌司奴单抗对AS患者有良好的疗效[27]。而在AS患者中进行的3项随机、安慰剂对照试验均未显示出乌司奴单抗对AS的疗效。

Rizankizumab与安慰剂相比，AS患者治疗12周及随后延长至40周，两组ASAS40应答率无明显区别，此结果对IL-23是AS发病机制及疾病驱动因素的观点提出挑战[28]。

2.3 靶向IL-1 阿那白滞素是一种重组非糖基化IL-1受体拮抗剂，分别于2001年及2002年经FDA及EMA批准上市，用于治疗RA、Still病、新生儿多系统炎症性疾病、Cryopyrin蛋白相关周期性综合征等疾病，商品名为Kineret，目前尚未在国内上市。一项评估其安全性及有效性的临床试验显示，使用阿那白滞素治疗后，患者BASDAI、CRP和受影响的周围关节数量并无明显改善，阿那白滞素对AS的治疗无效。然而在另一项小型开放性试验中，阿那白滞素能够轻微改善9例急性期反应物升高的AS患者的临床参数[29-30]。

2.4 靶向IL-6 托珠单抗是第一个人工合成的针对IL-6受体的单克隆抗体，也是目前唯一一个在临床上用于治疗AS的抗IL-6抗体。分别于2010年及2009年经FDA及EMA批准上市，用于治疗RA、多关节炎型JIA(pJIA)、全身型JIA(sJIA)等疾病，2013年进入中国，商品名为Actemra/RoActemra/雅美罗。一项在活动性AS患者中进行的多中心、随机对照试验显示，与安慰剂组相比，托珠单抗组的BASDAI并无明显改变[31]。而另一项在使用托珠单抗治疗的4例AS患者(均合并外周滑膜炎)中进行的研究显示，托珠单抗不仅可降低AS患者CRP水平及临床症状评分，而且可延缓影像学进展。其有效性及安全性仍有待进一步研究证实。

2.5 靶向白细胞分化抗原 利妥昔单抗是一种直接作用于B细胞表面分子CD20的单克隆抗体，分别于1997年及1998年被FDA及EMA批准上市，用于治疗RA、肉芽肿性血管炎、显微镜下多血管炎等疾病，2008年进入中国，商品名为Rituxan/MabThera/美罗华。在10例未使用TNFi或TNFi治疗失败的活动性AS患者中，未使用TNFi的患者达到ASAS40的比例较预期高，而在TNFi治疗失败的患者中未观察到明显疗效，因这项研究规模小且为开放标签试验，利妥昔单抗对AS患者的疗效有待进一步研究证实[32-33]。

3 结语

生物制剂的疗效与毒副作用并存，我们在强调早期治疗的同时，也要考虑到长期用药的相关风险，如降低免疫功能、诱发感染及其他免疫系统疾病等。目前，2018年APLAR 发布的axSpA治疗指南推荐TNFi作为AS患者使用生物制剂的起始治疗药物，对经足量使用TNFi治疗至少12周后仍有疾病活动的AS成年患者，条件性推荐使用另一种TNFi或司库奇尤单抗进行治疗。但2019 ACR/SAA/SPARTAN指南指出，对于使用NSAIDs治疗后仍为活动性AS的患者，强烈建议使用TNFi、司库奇尤单抗或依奇珠单抗治疗，而推荐使用 TNFi 优于司库奇尤单抗或依奇珠单抗的推荐证据等级极低。尽管目前AS的治疗药物选择多种多样，但仍有患者对目前的治疗药物反应不充分或耐受不良，这就需要进一步研究最佳的用药顺序(一线、二线及三线药物的选择)、药物之间的切换方式及可能的联合治疗方法。如针对两种细胞因子(如TNF和IL-17)的联合用药，可能成为AS患者对一种细胞因子反应不足时的潜在治疗选择；而另一种令人期待的组合是生物制剂(如TNFi)和小分子靶向药物(如JAK抑制剂)的联合用药[34-35]，这些新方案都需要未来大量的临床试验进行验证。相信通过不断发展分子生物学、研发新型药物、研究最佳的用药顺序及联合用药方法，未来AS患者的生存质量一定会得到更好的改善。