粪菌移植：中西医诊疗思维的碰撞

徐浩杰，王 璐，陈蓓迪，赵丽丹

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科

肠道菌群(gut microbiota)被称为人体“第二基因组”，其含有的基因约为人体自身基因的150倍[1]，其稳态对人体消化、代谢、免疫、内分泌、神经等系统的正常功能具有至关重要的作用[2]，其紊乱会严重影响人体健康[3]。基因、蛋白质、代谢组学等研究的进行及高通量测序、单细胞测序等技术的发展，使人们对肠道菌群结构及功能的认识日益清晰，通过对其进行干预以达到治疗某些疾病的目的是当前探索的一个方向[4]。粪菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)即是将上述理论付诸实践的一种尝试，其定义为：将健康供者粪便中的功能菌群，移植到患者的胃肠道内，重建患者体内正常菌群，以实现对疾病的治疗[5]。西医世界通过FMT治疗疾病的历史可上溯至1958年[6]，而我国至少在1800年前的医学文献中就有应用上述思想治疗疾病的记载[7]。

中医应用FMT治疗疾病的历史及变迁

中医关于人粪入药的记载，至少可追溯到东汉医师张仲景(约150—219年)在《金匮要略》中提到“食诸菌中毒，闷乱欲死，治之方：人粪汁饮一升，土浆饮一二升，大豆浓煎汁饮之。服诸吐利药，并解。”指出，粪汁连同泥浆水和大豆浓汁一起服用后，具有解毒作用，可以治疗菌类和野芋引起的食物中毒[7]。东晋医师葛洪(约284—364年)在《肘后备急方》中提出：“绞粪汁，饮数合至一二升，谓之黄龙汤，陈久者佳。……饮粪汁一升，即活。”认为人粪具有治疗误食菌类等引发的食物中毒的作用并首次提出对粪便进行发酵处理(陈久者佳)可提升疗效[8]，可以认为隐含了粪菌的作用。南朝梁代陶弘景(456—536年)在《本草经集注》中提出：“交广俚人用焦铜为箭镞，射人才伤皮便死，惟饮粪汁即瘥。”以医案形式指出人粪能够治疗箭伤引起的感染[9]。明代医师李时珍(1518—1593年)在《本草纲目》中提到粪便类药物58种[10]，其中亦有应用人粪治疗疾病的记载。同时期学者李中梓(1588—1655年)在《校正雷公药性赋》中对粪菌的制备方法作了进一步说明，“新瓮盛贮，磁钵盖之，盐泥封固，埋地年深，自如清泉，闻无秽气。又法，腊月取淡竹刮去青皮，浸厕中取汁亦佳。”并指出其可用于感染性疾病的治疗[11]。清代学者叶天士(1666—1745年)在《温热论》中也指出“营分受热……若加烦躁、大便不通，金汁亦可加入”[12]。民国时期，学者陈存仁(1908—1990年)在《中国药学大辞典》[13]指出：“金汁治阳明入腑之实热”，以其制作中置于土中时间较久，深得土中之精华，脾胃在五行属土，两者属性相同，入足阳明胃经解其热毒。新中国成立后，部分学者[14-15]认为中医人粪入药操作过于粗糙，不够卫生，存在疗效不固定、化学成分复杂、患者难以接受等弊端，主张限制对其使用，中医应用人粪治疗疾病的历史转为沉寂。

FMT在西方医学中的应用及发展

西医使用FMT治疗疾病的历史可以追溯至1958年，Eiseman等[6]使用健康人粪菌对4例生命垂危的假膜性肠炎患者进行灌肠，结果3例患者康复出院。1981年Bowden等[16]报道用经小肠置管输入粪菌的方法，成功治愈16例假膜性肠炎患者。1978年后假膜性肠炎多由难辨梭状芽孢杆菌引起成为学界共识[17]，这为应用FMT治疗感染性疾病进一步提供了理论依据。2013年Van Nood等[18]通过随机对照试验证明FMT治疗复发性难辨梭菌感染(clostridium difficile infection，CDI)疗效显著优于万古霉素治疗组。同年，该疗法被列入CDI治疗指南，作为对反复发作3次及以上复发性CDI病人的替代治疗[19]。1989年Bennet等[20]报道通过粪清灌肠治疗1例溃疡性结肠炎患者。同年，Borody等[21]借助结肠镜进行FMT以治疗慢性便秘、炎症性肠病等疾病。2016年有学者发现FMT可改变肠易激综合征患者的小肠和大肠内分泌细胞密度[22]。2017年Paramsothy等[23]通过随机对照试验证明FMT对溃疡性结肠炎患者疗效优于安慰剂组。同年Philips等[24]报道通过FMT治疗1例类固醇无应答的重度酒精性肝炎患者。

此外，西医应用FMT治疗的尝试不止于消化系统疾病。2018年Cai等[25]报道通过FMT治疗1例46岁女性糖尿病神经病变患者使其血糖控制得到改善，疼痛症状得到缓解。同年Biehl等[26]报道经冷冻微生物胶囊途径对1例肾移植受者进行FMT治疗复发性尿路感染，使其症状消失。2020年Chinna Meyyappan等[27]通过系统综述探究FMT治疗精神疾病的效果，筛选共计8篇临床研究，分别从抑郁症状、焦虑症状、神经质、生活质量、疲劳等方面对肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)和抑郁症患者FMT治疗后的状态进行了评估，对纳入的研究的回顾分析表明FMT可以使患者的精神症状得到缓解。2021年Rinott等[28]通过对90例腹部肥胖或血脂异常患者的随机对照试验证明在减肥期收集粪便样本并在恢复期进行自体FMT可能有利于保持体重减轻和控制血糖水平。

FMT在肿瘤治疗领域也取得了一定进展。在消化系统肿瘤如胃肠道癌症、肝细胞癌、胰腺癌相关的研究中，已有较多临床前模型和临床研究揭示了肠道微生物在相关疾病发生进展中的作用[29]。2021年，Davar等[30]进行的一项临床试验评估了FMT联合程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)抑制剂治疗难治性黑色素瘤患者的效果，发现可以改变患者的肠道微生物群，并重新编程肿瘤微环境，以克服PD-1抑制剂的耐药性。此外，FMT对于癌症治疗相关并发症也有积极作用，例如2020年Ding等[31]进行的一项临床试验首次证明FMT在一段时间内可以安全有效地改善慢性放射性肠炎患者的肠道症状和黏膜损伤。

2020年，Zeng等[32]报道1例FMT治疗后缓解的类风湿关节炎病人，提示FMT在风湿性疾病中或许也具有一定疗效。

中西医FMT思路上的异同

在应用菌群治疗疾病的思路上，西医偏重于“还原论”，侧重分析菌群移植液中各种成分及在其应用于疾病治疗前后患者肠道微生物种类的改变，认为疾病的产生与菌群的数量与结构发生改变有关，而FMT能够帮助机体达到肠道菌群的再度平衡，从而实现治疗某类疾病的目的[33]。中医则偏重于“整体论”，以“天人合一”“阴阳和谐”的基本理论为基础，认为细菌和人体共存于一体内以维持人体健康。菌群为“阴”，宿主为“阳”，任何一部分出现问题都会导致机体作为一个整体的失调[34]。该点契合现代微生态学的观点，作为一门研究人类及其正常微生物群相互关系的学科，我国现代微生态学奠基人魏曦教授生前曾指出：“中医的四诊八纲是从整体出发，探讨人体平衡和失调的转化机制，并通过中药使失调恢复平衡。因此，我相信，微生态学很可能成为打开中医奥秘大门的一把金钥匙”[35]。《黄帝内经·素问·六微旨大论》中指出：“出入废则神机化灭，升降息则气立孤危。故非出入，则无以生长壮老已；非升降，则无以生长化收藏。是以升降出入，无器不有”[36]，生动形象地揭示了自身微生态平衡在人体中的作用方式。李中梓在其著作《校正雷公药性赋》中引《黄帝内经·素问》原文作进一步阐发，提出：“浊阴出下窍，宜其足以制阳亢，而心则火之主也，故独入之”[11]的解释。

通过对医学史的溯源可知，不论西医还是中医，都倾向于首先将FMT应用于感染性疾病的治疗。西医通过设计严密的随机对照试验证明FMT对抗生素治疗无效的复发性CDI是有效的[17]，认为通过这种移植，在为患者移植足量健康菌群的同时，也提供了菌群生长所需的微环境[16，37]。西医理论认为人体肠道中的微生物或通过其基因、代谢产物等参与到宿主基因表达和免疫力的调节，从而达到治病或致病的效果。而中医则认为感染性疾病的致病可能和外邪入侵有关，而机体稳定的微生态环境及在其影响下形成的免疫力是自身正气产生的基础[38]，所谓“正气存内，邪不可干”[36]。应用FMT治疗疾病的根本理论在于扶正祛邪，消除病因，恢复机体正常生理功能，纠正机体代谢失衡的病理现象，尽可能地重建机体平衡，进而达到治愈疾病、恢复健康的目的。此外，中医中有“毒气入血是热，热之极为火，火之极为毒，而人粪便性寒，可消虚、实之火”[39]的观点，或进一步为FMT治疗自身免疫性疾病或炎症性疾病提供理论依据。

中西医移植菌群成分上的差异：以中药金汁和现代机采粪菌移植液为例

许建峰等搜集了福建泉州花桥慈济宫所藏金汁样本9份，采用宏基因组测序技术与现代机采粪菌移植液成分加以比较。现代机采粪菌移植液为应用自动净化系统及微滤技术，重复离心、悬浮3次后制得的粪菌制剂。这种制剂使运送精确剂量的浓缩微生物群成为可能，是相较手工粗制法更加安全、精确、质量更可控的一类粪菌移植液，在临床上有推广使用的趋势[40]。比较结果表明中药金汁的菌群生物学特征明显不同于现代机采粪菌移植液[41]，中西医FMT所涉及菌群种类并不相同。付鑫超参照李中梓在《校正雷公药性赋》中所提到的方案，将制备好的粪菌悬液于10 ℃、20 ℃下厌氧发酵，以模拟中药金汁的制作环境。对肠炎小鼠分别予使用此方法制备的新鲜粪菌悬液及发酵10天后的粪菌悬液进行灌胃，再观察其肠道炎症缓解情况，结合其疾病活动指数、肠道菌群种类改变情况及结肠病理学检测情况。研究发现模拟制备的中药金汁中厌氧菌数量较高且活性较好，并具有更好的抗菌能力[42]。

除此之外，当前西医对FMT健康供者的各项条件尚无标准定义。现有指南多是一种经验性的摸索，基于供者应为肠道微生态环境未遭破坏、经严格筛选不存在感染性疾病、精神疾病等的青壮年人群[43-44]。也有研究表明选择FMT供者时选择受者的密切接触者、母系一级亲属、男性供者、陌生供者、年轻供者，均有可能在治疗疾病、降低传播传染病风险、提高受者耐受等方面体现不同的优点[45]。而查阅中医古籍中有关健康供者的筛选条件，中医倾向于选择14岁以下健康男童[41](未选择女童或与当时的历史背景及社会伦理有关)，这些供体肠道中富含Faecalibacterium，Blautia，Bifidobacterium和Roseburia等多种益生菌，它们的含量可高达整个菌群的 45.09%，并且几乎不存在成人肠道中较为常见的Escherichia/Shigella，Enterobacter和Klebsiella等条件致病菌。以上发现为中医选取健康男童作为FMT健康供者的科学性提供了依据，也体现了中西医在选择健康供者时的共通之处，即都发现年轻男性作为FMT供者可能会有更好的临床效果[44]。实际临床效果需结合多年随访结果才能得出，但中医无疑为我们提供了别样的视角。

FMT未来展望

FMT的疗效已在部分感染性疾病中得到确证，围绕其他系统疾病中的相应临床试验也在进展之中，其应用或是未来医学发展的一个方向。但西医在健康供者筛选、粪菌移植液制备、菌液有效成分分析及FMT治疗机制等方面均待进一步探索。中医关于粪菌移植液的制备也存在成分不够固定、存在传播感染性疾病可能等风险。联合中西医双方的优点，共同探索一项规范有效的FMT方式，进一步明确其适应证与禁忌证，既是以患者健康为中心的体现，也是中西医学相互促进的体现。

刘德培[46]在题为《中西医学双流汇聚》的报告文章中指出，将有一门集中西医优势互补和多学科交叉渗透，全方位、立体化、多视角的研究生命与疾病全过程的医学模式出现，该模式将实现中西医深层次的系统有机结合，而FMT的出现无疑为我们提供了一个很好的交汇点。

(志谢：感谢中国医学科学院北京协和医院中医科2020级博士生王丹阳对本文中医基础理论部分提出的宝贵意见)