治疗2型糖尿病新靶点药物研究新进展

张鹏翔，曾霖，孟璐，黄倩，王高祥，刘德亮

2020年全球疾病负担数据显示，全球约有4.62亿人患有2型糖尿病（T2DM），相当于总人口的6.28%[1]。T2DM作为世界第9大死亡原因，仅在2017年就有100多万人死于该病[1]。此外，随着疾病谱的不断变化，T2DM患者常合并高血压、心血管疾病、肝肾功能异常等疾病，合并症在加速T2DM进展和危害程度的同时，对临床降糖药物的选择也提出了更高的要求。目前使用的降糖药物在临床中常有低血糖、胃肠道反应及精神紊乱等不良反应的发生[2]，因此为了有效控制血糖，减少不良反应的发生，研究者正试图研发新型靶点药物，但仅有少部分药物可以通过疗效及安全性试验并最终投入临床。本文综述了目前具有治疗潜力的新靶点药物，以期为临床治疗T2DM提供更多的药物选择。

1 以β细胞为靶向的药物

胰岛β细胞在血糖和葡萄糖代谢的内分泌调节中至关重要，生物信息学研究发现在T2DM的相关基因中，有329种基因与β细胞的调控直接相关[3]。这一发现为研发以β细胞为靶向直接刺激胰岛素分泌的新型药物提供了理论依据。

1.1 葡萄糖激酶激动剂（glucokinase activators，GKAs） 作为葡萄糖传感器，葡萄糖激酶（glucokinase，GK）广泛存在于人体胰腺、肝脏及其他器官中，能够敏感地识别葡萄糖水平的变化，及时调节胰岛素和胰高血糖素的分泌，促进葡萄糖磷酸化以维持葡萄糖稳态。在胰腺中，GKAs可以通过促进Ca2+内流、修复Ca2+反应缺陷、减少β细胞耗氧及促进增殖等途径直接或间接地促进β细胞分泌胰岛素。而在肝脏中，GKAs可以直接激活GK，也可以通过促进GK/葡萄糖激酶调节蛋白复合物的解离来激活GK，从而刺激糖酵解和糖原合成[4]。当T2DM患者出现GK基因突变或功能受损时，GKAs可以增强胰岛素分泌和肝脏葡萄糖摄取，并降低肝脏葡萄糖输出[5]。既往研究发现GKAs具有逆转胰岛功能受损和抑制肝糖原输出过多的双重作用，因此其在临床试验中被认为具有极大的治疗潜力。

作为首个递交上市申请的GKAs药物，Dorzagliatin有望在2022年通过审批，成为在中国首先上市的新药。临床研究显示，Dorzagliatin组糖化血红蛋白（HbA1c）较基线降低1.07%，明显低于安慰剂组（P<0.05）；Dorzagliatin组治疗24周稳态控制率（HbA1c<7%，且没有低血糖风险）为42.2%，安慰剂组为17.3%（P<0.05），同时动态参数评估也显示出改善胰岛功能的潜力，安全性较好[6-8]。同时，Globalagliatin也在临床研究中显示出良好的降糖效果、安全性及患者耐受性，未来或有可能成功进入临床[9]。

而另一些GKAs（如Piragliatin）虽然具有降低空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）和餐后血糖（postprandial blood glucose，PBG）、改善β细胞功能、减少肝糖原输出及增加葡萄糖利用等优势[10]，但因随后显示出的肝毒性及QT间期异常等不良反应而中止研究[11-12]。

1.2 G蛋白偶联受体40激动剂（G protein-coupled receptor 40，GPCR40） GPCR40在胰腺β细胞中高度表达，其内源性配体为长链和中链游离脂肪酸（free fat acid，FFAs）。FFAs可以通过激活Gαq途径促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌。此外，GPCR40还可以通过Gq/11途径激活磷脂酶C，将细胞磷脂酰肌醇二磷酸分解为三磷酸肌醇和二酰基甘油。三磷酸肌醇进一步促进内质网Ca2+释放以促进胰岛素分泌，二酰基甘油则激活蛋白激酶D1并经由纤维肌动蛋白重塑以促进胰岛素分泌[13-14]。

一个开发中的药物TAK-875在Ⅱ期临床试验中显示出了降低血糖的可能性，但因其在Ⅲ期临床中显示出的强烈肝毒性而被放弃[15]。BAZYDLO-GUZENDA 等[16-17]研究发现，CPL207280可能绕过以TAK-875为代表的已知毒性机制，在大鼠、猴子和人类细胞中显示出良好的肝脏安全性，但对于β细胞功能严重受损的个体效果不佳。在另一项Ⅰb期临床试验中，MK-8666可以呈剂量依赖性地降低血糖，且试验过程中无严重不良反应或治疗相关性低血糖[18]。此外，JTT-851正处于Ⅱ期临床试验中，截至2022年2月尚未公布具体试验数据。

随着对药物研究的逐渐深入，目前多种新型GPCR40正逐渐摆脱既往肝毒性及医源性低血糖风险的阴影，并在临床试验中显示出良好的治疗潜力，有望在未来顺利进入临床。

2 利用肠促胰岛素轴的药物

肠促胰岛素激素如胰高糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP）是胃肠道内分泌细胞对口服营养物质做出反应而分泌的激素。这些激素可以通过减缓胃排空、抑制肝糖原输出、竞争胰高血糖素受体（glucagon receptor，GCGR）等机制来间接调节血糖水平，同时可以通过控制体质量进一步改善胰岛素抵抗[19]。

2.1 多重肠促胰岛素激动剂 既往研究显示，单纯GLP-1或GIP受体激动剂存在剂量依赖性不良反应的缺点，因此促使研究者开发更有效且不良反应小的多重肠促胰岛素激动剂，即同时包含GLP-1、GIP受体激动剂和/或胰高血糖素受体拮抗剂（glucagon receptor antagonist，GRAs）作用的药物。

Eli Lilly公司开发的Tirzepatide（TZP）是一种GLP-1和GIP双受体激动剂。在一项Ⅲ期临床试验中，1 437例患者被随机分为5 mg TZP组、10 mg TZP组、15 mg TZP组、德谷胰岛素组及安慰剂组，并分别接受1次/周皮下注射不同梯度的TZP，1次/d皮下注射德谷胰岛素或安慰剂，结果显示，5 mg TZP组、10 mg TZP组、15 mg TZP组HbA1c变化值分别为-1.93%、-2.20%及-2.37%，德谷胰岛素组为-1.34%，满足0.3%的非劣效界，且5 mg TZP组、10 mg TZP组、15 mg TZP组中82%～93%的患者治疗后HbA1c低于7.0%，高于德谷胰岛素组（61%的患者）；此外，各TZP组平均体质量变化范围为-12.9～-7.5 kg，而德谷胰岛素组体质量增加了2.3 kg，但各TZP组呕吐、腹泻及低血糖等事件的发生率较德谷胰岛素组更高[20]，因此TZP安全性有待进一步研究。

近年来，新型GLP-1及GCGR双受体激动剂SAR425899及Cotadutide在减重、降糖等方面的疗效在多个临床试验中得到证实。TILLNER等[21]研究发现，SAR425899可显著降低患者体质量、FBG和HbA1c水平。VISENTIN等[22]在TILLNER等[21]的研究基础上发现，SAR425899可以通过增强β细胞功能和延缓葡萄糖吸收而改善PBG。Cotadutide被设计用于治疗非酒精性脂肪性肝炎伴T2DM的慢性肾病，在一项Ⅱb期临床研究中，834例体质指数（BMI）≥25 kg/m2、HbA1c在7.0%～10.5%且二甲双胍控制欠佳的T2DM患者随机皮下注射不同剂量的Cotadutide、安慰剂或利拉鲁肽，结果显示，Cotadutide除了可以显著降低受试者HbA1c和体质量之外，还较利拉鲁肽显著改善了脂质谱、天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶水平及Ⅲ型胶原前肽水平[23]。此外，ASANO等[24]亦在近期的一项Ⅱa期临床试验中验证了Cotadutide在改善HbA1c、FBG、胰岛功能和胰岛素抵抗等方面的疗效。

DARBALAEI等[25]对多重肠促胰岛素激动剂在每个受体上的全面药理分析表明，多重受体激动剂是一类比单受体激动剂具有更大临床潜力的新型治疗药物。

2.2 胃泌酸调节素（oxyntomodulin，OXM）拟制剂 OXM是胰高血糖素原经转录修饰后得到的衍生肽，由小肠内分泌细胞分泌，其在肥胖人群中诱导食欲抑制、增加能量消耗和减轻体质量方面的作用已得到证实[26-28]。而后，SHANKAR等[29]进一步发现天然OXM在T2DM患者和非T2DM肥胖受试者中可以显著促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌，其效果与GLP-1受体激动剂相当，且效果不与体质量相关。此外，天然OXM可通过联合或独立诱导胰岛素分泌和体质量减轻以降低血糖水平。OPKO健康公司近期更新的临床数据也证实了这一结果（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT03406377）。

然而，OXM的体外效力较低、t1/2较短（约10 min）、肾脏清除速度较快等缺点阻碍了其作为长效药物的研发，限制了其临床应用范围[30-31]。因此，LM06、LY3305677等通过肽替换避免蛋白酶消化和快速肾小球滤过来延长体内循环t1/2的长效类似物正在进一步研发当中，有望弥补该类药物的这一缺点[32-33]。

2.3 G蛋白偶联受体119（G protein-coupled receptor 119，GPCR119） GPCR119是视紫质型GPCR家族成员，主要表达于胰腺β细胞及肠道L细胞当中。在摄取营养后，胰岛β细胞中GPCR119与Gα刺激蛋白偶联诱导腺苷酸环化酶活性增加细胞内环磷酸腺苷，进而调节GPCR119介导的GLP-1水平。在肠道L细胞中，GPCR119激活可以诱导肠促胰岛素的分泌，起到类GLP-1及GIP作用，并增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，从而维持葡萄糖稳态。因此，GPCR119激活一方面可以直接刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，另一方面间接诱导肠道内分泌细胞分泌GLP-1和GIP，这种双重作用机制使GPCR119成为一个有希望的新靶点。

DA-1241是一种正处于早期临床开发的新型GPCR119激动剂。在高脂喂养联合链脲佐菌素诱导的T2DM小鼠模型中，DA-1241可协同西格列汀提高血浆中GLP-1水平，显著降低血糖和三酰甘油，并且具有保护β细胞、改善胰岛细胞活力及抑制凋亡等优势[34]。MATSUMOTO等[35]研究发现，Firuglipel可通过促进L细胞和β细胞内环磷酸腺苷水平的升高而促进非葡萄糖依赖性的GLP-1分泌和葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，改善血糖稳态。在日本T2DM患者及单纯应用西格列汀血糖控制不佳的T2DM患者中，Firuglipel均显示出显著的降糖效果，并可以显著降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油水平[36-37]。此外，Firuglipel良好的安全性及耐受性也已在日本健康受试者中得到证实[38]。

虽然许多强效的GPCR119激动剂在体内和体外药理模型中均显示出纳米级亲和力和高效能，但这种生物活性在人体临床试验中的表现却不理想，使得动物模型很难转化为人体临床试验。此外，GPCR119激动剂低水溶性和高亲脂性可能与细胞色素P-450酶和hERG通道相互反映而带来安全问题[39]。有研究表明，DPP-4抑制剂联合GPR119激动剂时可抑制GLP-1的裂解，而这种联合治疗在减少DPP-4抑制剂剂量的同时，有望进一步产生诱导β细胞增生及改善糖耐量等协同效应[40-41]。因此，新型GPCR119激动剂和DPP-4抑制剂双重复合物如HBK001及20i应运而生[42-44]。

3 调节肝脏葡萄糖代谢的药物

肝脏是人体物质代谢的重要场所，在胰岛素分泌和代谢物分解中起关键性作用，对于维持血糖平衡及胰岛素水平十分重要。近年来发现，肝脏相关检验指标除了能反映肝脏功能外，且与T2DM发生、发展密切相关[45-46]。

3.1 作用于胰高血糖素的药物 胰岛功能受损是T2DM发病过程中的一大因素，可以进一步导致胰高血糖素与胰岛素分泌异常，进而导致高血糖。随机对照试验结果显示，在T2DM患者中抑制GCGR可以降低FBG和HbA1c水平，从而证实GCGR是控制T2DM的治疗靶点[47-49]。

RVT-1502是一种新型小分子胰高血糖素受体拮抗剂（glucagon receptor antagonist，GRAs），在体内、外试验中均显示出与GCGR的高亲和力和选择性，从而抑制环磷酸腺苷和葡萄糖的产生[50]。在Ⅰ期研究中，RVT-1502在健康志愿者和T2DM患者中显示出良好的安全性、耐受性和药代动力学[51]。在随后的Ⅱ期临床试验中，RVT-1502可显著降低HbA1c和FBG水平[52]，但其观察到的瞬时肝酶变化、轻度血压升高和低血糖风险尚有待进一步研究。HÆDERSDAL等[53]研究发现，另一化合物LY2409021虽然可降低T2DM及非T2DM对照组患者的FBG水平，但不能改善PBG；该结果可能与该药与肠促胰岛素受体的复杂相互作用及胰岛内效应有关，这限制了GRAs进入临床的步伐，其安全性及临床机制尚待进一步研究。

3.2 GCGR反义寡核苷酸抑制剂 IONIS-GCGRRx是第二代2'-O-methoxyethyl（2'-MOE）修饰的反义寡核苷酸（ASO），设计用于选择性结合人类GCGR pre-mRNA并促进RNase H1介导的靶RNA降解[54-55]。在MORGAN等[56]进行的Ⅲ期临床研究中，IONIS-GCGRRx抑制GCGR可剂量依赖性地改善血糖控制指标（包括HbA1c和血清果糖胺），而不增加症状性低血糖的风险，并证明了肝糖原水平不受GCGR抑制的影响，这表明相对于肝糖原而言，高肝脂含量更可能导致使用GCGR后的转氨酶升高，但其具体机制尚待进一步研究。

4 胰岛素增敏剂

对T2DM患者来说，改善胰岛素敏感性可以有效地逆转疾病进程，延缓糖尿病并发症的发展。该机制与其他临床常用的治疗方式，如二甲双胍抑制糖异生、磺酰脲类药物增加胰岛素分泌和外源性胰岛素的作用机制相辅相成，联合使用可以进一步扩大本类药物在血糖控制和治疗T2DM的临床应用。

4.1 蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）抑制剂 PTP-1B为胰岛素和瘦素信号通路的负调节因子，在肝脏、骨骼肌和脂肪组织等调节葡萄糖代谢的关键组织中表达。PTP-1B一方面可经胰岛素信号转导而使胰岛素受体及其主要底物去磷酸化，另一方面可通过瘦素信号转导使下游的蛋白酪氨酸激酶-2激酶去磷酸化，最终阻断此两种通路，进而降低两种激素的敏感性。通过敲除PTP-1B可以观察到降糖、改善胰岛素敏感性和抑制食欲等效果，使该基因成为一个潜在的治疗靶点[57]。临床试验发现，PTP-1B抑制剂可以稳定降低HbA1c水平，改善中期血糖指标，并显示出降低瘦素、增加脂联素水平及降低体质量等效应，并可以通过联合饮食控制和运动进一步增强疗效[58]。LUO等[59]研究发现，CYC31可以呈时间依赖性增强胰岛素受体β、胰岛素受体底物1和蛋白激酶B等下游因子的磷酸化水平，并通过进一步激活胰岛素信号通路，显著提高与脂肪酸氧化密切相关的肉碱棕榈酰转移酶1B和脂肪酸结合蛋白3的mRNA表达，从而减轻脂肪酸诱导的骨骼肌细胞胰岛素抵抗，维持葡萄糖转运平衡。

除了能改善胰岛素敏感性，PTP-1B抑制剂进一步显示出抑制心肌肥厚、增强心肌灌注、改善心功能及优化糖尿病创面愈合等多方面优势，扩展了该药物在临床上的应用范围[60-61]，有望为临床提供更多的药物选择。

4.2 成纤维细胞生长因子21（FGF-21）拟制剂 FGF-21可以通过抑制肝脏中葡萄糖生成和增加肝糖原含量来逆转肝硬化，提高肝胰岛素敏感性，从而改善全身葡萄糖不耐受性和胰岛素抵抗[62]。此外，FGF-21还可以非胰岛素依赖性地诱导脂肪组织摄取葡萄糖，并在联用胰岛素的情况下进一步促进胰岛素的分泌[63]。此外，KHARITONENKOV等[64]发现，FGF-21可保护大鼠胰腺β细胞和胰岛素细胞免受葡萄糖毒性和细胞因子诱发的凋亡。

作为针对该机制研发的药物，LY2405319、Pegbelfermin及PF-05231023等化合物在非酒精性脂肪性肝炎、肥胖和T2DM患者的三酰甘油、空腹胰岛素、脂联素等指标中均显示出良好的改善效果，但因其在大鼠的体液稳态、高血压及心动过速方面出现不良反应，因此有必要进一步研究其安全性及耐受性，以评估确切的剂量范围和降糖疗效[65-68]。

4.3 新型过氧化物酶体增殖活化受体泛激动剂 过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）是核受体超家族的配体激活转录因子，包括PPARα、PPARγ和PPARβ/δ 3种亚型。一般认为，PPARα主要调节能量稳态，PPARγ激活引起胰岛素增敏并增强葡萄糖代谢，PPARβ/δ则主要促进脂肪酸代谢。因此，核受体PPAR家族在能量稳态和代谢功能中发挥着重要的调节作用。

Chiglitazar是一种非噻唑烷二酮PPAR泛激动剂。既往研究表明，Chiglitazar可以通过适度激活PPARα、PPARγ及PPARδ通路以改善胰岛素敏感性，维持葡萄糖平衡，促进脂肪酸氧化和脂质利用[69]。Chiglitazar的安全性及耐受性在健康受试者及年龄≥65岁的T2DM患者中均得到证实，并于2021年10月被批准作为饮食和运动的辅助药物，用于改善成年T2DM患者的血糖[70-71]。

虽然现有的完全PPARγ激动剂（如罗格列酮和吡格列酮）已得到全球临床实践的认可，但其安全性仍长期受到临床质疑。尽管一些研究中更新的数据表明本类药物与膀胱癌及心血管发生风险无关[72-73]，但其在体质量增加、体液潴留及骨折方面的发生风险仍在很大程度上限制了该类药物的应用[74-76]。因此，选择性PPARγ受体激动剂旨在将不良反应最小化的同时保持药物预期的治疗效益，成为当前的研发热点。基于这一目标，INT-131应运而生。DEPAOLI等[77]发现，在使用二甲双胍和磺酰脲类药物或仅用磺酰脲类药物不能充分控制血糖的T2DM患者中，INT-131明显降低患者的HbA1c水平，且无明显的不良反应。在产生类似疗效的剂量下，INT-131较吡格列酮更不易导致水肿、液体潴留和体质量增加。

综上，上述通过直接刺激胰岛素分泌、利用肠促胰岛素轴、抑制肝葡萄糖生产和/或提高胰岛素敏感性等新疗法均直接或间接地利用了糖尿病发病过程中的“三组缺陷”之一，即胰岛素分泌受损、胰岛素敏感性降低和肝糖原生成增加[78]。毫无疑问，未来将继续整合新数据，聚焦于存在个体化差异的血糖目标，同时优化药物的安全性和非血糖益处。随着对T2DM机制及新靶点药物研究逐渐深入，临床正在逐渐提升提供精准医疗服务的能力，通过联合使用不同机制的药物，以期在患者中产生个性化的最佳治疗效果。

作者贡献：张鹏翔、曾霖负责文章的构思和设计、文献整理、撰写论文；孟璐、黄倩负责文献收集；王高祥负责论文修订；刘德亮负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。

本文检索策略：

以“GKAs，GPCR40，GLP-1，GIP，OXM，GPCR119，IONIS-GCGRRx，PTP-1B，FGF21，PPARs，type 2 diabetes mellitus，T2DM”为英文关键词检索PubMed、Medline、Web of Science、SCI-hub；以“葡萄糖激酶激动剂、G蛋白偶联受体40、胰高糖素样肽-1、抑胃肽、胃泌酸调节素、G蛋白偶联受体119、胰高血糖素受体（GCGR）反义寡核苷酸、蛋白酪氨酸磷酸酶1B、成纤维细胞生长因子21、过氧化物酶体增殖物激活受体、2型糖尿病”为中文关键词检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网及中国生物医学文献服务系统。检索时间为建库至2021-12-20。文献纳入标准：针对治疗2型糖尿病的新靶点药物的基础研究及文献研究。文献排除标准：重复发表、数据记录不详细、文献年代久远、文献质量差。