肥胖与2型糖尿病患者发生蛋白尿的关系研究

马艺琳，柯蒋风，王俊薇，李连喜

肥胖是代谢综合征、胰岛素抵抗、2型糖尿病（T2DM）和动脉粥样硬化等诸多疾病发生、发展的危险因素。糖尿病肾病是T2DM常见的并发症之一，早期表现为尿微量白蛋白增加，随着病程进展，蛋白尿程度加重、肾小球滤过率进行性降低，最终可进展为肾衰竭，其严重程度仅次于糖尿病、心脑血管疾病，是T2DM患者肾衰竭的主要原因，因此早期评估蛋白尿的发生风险并及时防治对于延缓糖尿病肾病有重要的临床意义。

既往有研究发现，向心性肥胖是非糖尿病人群蛋白尿发病风险增加的一个早期独立危险因素，蛋白尿的发生与肥胖密切相关[1-2]。在患有肥胖相关性肾病的人群中，体质指数（BMI）下降是减少尿蛋白的独立相关因素，而且蛋白尿是否缓解与BMI下降程度密切相关[3]。在T2DM患者中，肥胖程度轻度增加与肾功能进行性下降相关[4]，腰围身高比是尿微量白蛋白的主要危险因素[5]，糖尿病肾病的发生与BMI相关[6]。但糖尿病患者的肥胖和蛋白尿的关系尚未明确，故本研究回顾性分析了T2DM患者的肥胖与24 h尿白蛋白排泄量之间的关系，探讨肥胖是否增加T2DM患者蛋白尿的发生风险。

本研究价值：

本研究结果发现，随着患者肥胖程度的增加，蛋白尿发生率逐渐升高，且校正其他混杂因素后肥胖仍是2型糖尿病（T2DM）患者发生蛋白尿的独立危险因素，提示早期对T2DM患者进行减重治疗，对于减少蛋白尿发生风险并延缓糖尿病肾病的发生、发展意义重大，最终可以改善患者预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性连续选取2007年1月至2009年6月在上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科住院的T2DM患者。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）临床资料完整；（3）T2DM的诊断参照《中国糖尿病防治指南》（试行本）（节选）中的诊断标准[7]。排除标准：（1）T2DM以外的其他类型糖尿病；（2）伴糖尿病急性并发症如糖尿病酮症酸中毒等；（3）存在尿路感染、肾脏本身疾病等引起的蛋白尿；（4）未检测尿白蛋白以及临床资料不全。肥胖诊断标准参照亚太地区标准，即BMI≥25 kg/m2为肥胖[8]，根据本课题组既往研究[9]，轻度肥胖为25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2，中度肥胖定义为30 kg/m2≤BMI<35 kg/m2，重度肥胖定义为BMI≥35 kg/m2。蛋白尿诊断标准参照文献[10]进行划分，即24 h尿白蛋白定量≥30 mg/24 h。最终纳入3 023例患者，其中男1 720例、女1 303例。

本研究已在上海交通大学附属第六人民医院伦理委员会备案（注册号：ChiCTR1800015893），入选者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 病史采集 患者一般资料包括年龄、性别、糖尿病病程、吸烟史、饮酒史、高血压病史、降压药用药史。吸烟史、饮酒史的定义参考本课题组前期研究[9]。体格检查资料包括身高、体质量、腰围、臀围、血压，并计算BMI和腰臀比。实验室检查指标：抽取患者禁食8 h后次日清晨空腹和餐后2 h静脉血用于血生化指标检查，采用氧化酶法测定患者空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、血肌酐（Scr）；采用高效液相色谱法测定患者糖化血红蛋白（HbA1c）；采用电化学发光法测定患者空腹C肽、餐后2 hC肽；采用酶法测定三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血尿酸；收集患者住院期间不同日3个独立清晨的尿液样本，采用免疫散射比浊法测定24 h尿微量白蛋白，取平均值作为本研究中24 h尿白蛋白定量结果。

1.2.2 分组 依据是否肥胖将患者分为T2DM肥胖组（n=1 414）和T2DM无肥胖组（n=1 609），依据BMI将肥胖患者分为轻度肥胖亚组（n=1 196）、中度肥胖亚组（n=206）和重度肥胖亚组（n=12）[9]。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件分析数据，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。T2DM患者肥胖与蛋白尿关系探讨采用二元Logistic 回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 T2DM肥胖组与T2DM无肥胖组患者临床特征比较T2DM肥胖组与T2DM无肥胖组年龄、性别、糖尿病病程、有吸烟者史者所占比例比较，差异无统计学意义（P>0.05）。T2DM肥胖组患者中有饮酒史、高血压病史、降压药用药史者所占比例，收缩压、舒张压、腰臀比、FPG、2 hPG、Scr、空腹C肽、餐后2 hC肽、TG、TC、LDL、ALT、血尿酸高于T2DM无肥胖组，HbA1c、HDL低于T2DM无肥胖组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 T2DM肥胖组与T2DM无肥胖组患者临床特征比较Table 1 Comparison of general clinical features between T2DM patients without and with obesity

2.2 24h尿白蛋白定量比较 T2DM肥胖组患者24 h尿白蛋白定量为13.7（7.6，42.6）mg/24 h，高于T2DM无肥胖组患者的9.7（6.0，22.3）mg/24 h，差异有统计学意义（Z=-8.874，P<0.001）。

2.3 蛋白尿发生率比较 T2DM肥胖组患者蛋白尿发生率为30.0%（424/1 414），高于T2DM无肥胖组患者的20.2%（325/1 609），差异有统计学意义（χ2=38.678，P<0.001）。轻度肥胖亚组、中度肥胖亚组、重度肥胖亚组患者的蛋白尿发生率依次为27.9%（334/1 196）、39.8%（82/206）和66.7%（8/12）。三亚组患者蛋白尿发生率比较，差异有统计学意义（χ2=19.569，P<0.001）。

2.4 肥胖与T2DM患者发生蛋白尿关系的二元Logistic回归分析 以T2DM患者是否发生蛋白尿为因变量（赋值：是=1，否=0），以肥胖为自变量（赋值：是=1，否=0），模型1校正年龄、性别、糖尿病病程（校正因素赋值见表2），进行二元Logistic回归分析，结果显示，肥胖是T2DM患者发生蛋白尿的危险因素（P<0.001）；模型2校正年龄、性别、糖尿病病程、高血压病史、吸烟史、饮酒史、降压药用药史，进行二元Logistic回归分析，结果显示，肥胖是T2DM患者发生蛋白尿的危险因素（P<0.001）；模型3校正年龄、性别、糖尿病病程、高血压病史、吸烟史、饮酒史、降压药用药史、收缩压、舒张压、腰臀比，进行二元Logistic回归分析，结果显示，肥胖是T2DM患者发生蛋白尿的危险因素（P<0.05）；模型4校正年龄、性别、糖尿病病程、高血压病史、吸烟史、饮酒史、降压药用药史、收缩压、舒张压、腰臀比、FPG、2 hPG、Scr、HbA1c、空腹C肽、餐后2 hC肽、TG、TC、HDL、LDL、ALT、血尿酸，进行二元Logistic回归分析，结果显示，肥胖是T2DM患者发生蛋白尿的危险因素（P<0.05），见表3。

表2 肥胖与T2DM患者发生蛋白尿关系的二元Logistic回归分析赋值表Table 2 Assignment for variables possibly，independently associated with the correlation between obesity and albuminuria in T2DM patients assessed using binary Logistic regression analysis

表3 肥胖与T2DM患者发生蛋白尿关系的二元Logistic回归分析Table 3 Binary Logistic regression analysis of the correlation between obesity and albuminuria in T2DM patients

3 讨论

肥胖对微血管疾病的影响一直备受关注，糖尿病肾病是T2DM常见的微血管并发症之一，是T2DM患者终末期肾衰竭的主要原因。目前关于中国T2DM患者的肥胖与蛋白尿的相关性研究较少。一项横断面研究发现，8 600例中国社区中老年人群中，轻度蛋白尿发生率和尿白蛋白排泄率随BMI增加而逐渐升高，此外，腰围和体脂含量等肥胖指标对轻度蛋白尿发生率和尿白蛋白排泄率的影响与BMI相似[11]。与上述研究结果相似，本研究结果发现在T2DM肥胖组患者中，蛋白尿发生率为30.0%，24 h尿白蛋白定量为13.7（7.6，42.6）mg/24 h，均高于T2DM无肥胖组患者水平。另外，KRAMER等[12]通过前瞻性研究对4 985例T2DM患者BMI和腰围进行分析，发现在超重或肥胖的成年T2DM患者中，BMI增加和腹型肥胖与蛋白尿的发生密切相关，提示T2DM肥胖患者蛋白尿发生风险更高。同样，本研究结果显示，在校正了年龄、性别、糖尿病病程、高血压病史、吸烟史、饮酒史、降压药用药史、收缩压、舒张压、腰臀比、FPG、2 hPG、Scr、HbA1c、空腹C肽、餐后2 hC肽、TG、TC、HDL、LDL、ALT、血尿酸后，肥胖仍是T2DM患者蛋白尿发生的独立危险因素，因此早期重视肥胖、早期评估蛋白尿的发生风险并及时控制，对于减少T2DM患者糖尿病肾病的发生意义重大。

糖尿病肥胖患者蛋白尿发生风险升高的原因可能与肥胖患者有更严重的代谢紊乱相关。本研究结果显示，T2DM肥胖组患者中有饮酒史、高血压病史、降压药用药史者所占比例，收缩压、舒张压、腰臀比、FPG、2 hPG、Scr、空腹C肽、餐后 2 hC肽、TG、TC、LDL、ALT、血尿酸高于T2DM无肥胖组，HbA1c、HDL低于T2DM无肥胖组，而代谢紊乱会加重蛋白尿发生风险，这可能与胰岛素抵抗和炎性反应有关[13]。本研究还发现，T2DM肥胖组患者HbA1c低于T2DM无肥胖组，在校正HbA1c后，肥胖仍然与T2DM患者蛋白尿发生相关，说明在T2DM患者中肥胖增加蛋白尿发生风险是独立于HbA1c存在的。

SHARMA等[14-15]通过非糖尿病肾病模型研究认为，肥胖所致的蛋白尿发生风险增加与肾脏脂肪细胞分泌的脂联素和足细胞功能障碍有关，在脂联素敲除小鼠中，足细胞足突明显减少，尿白蛋白升高至基线水平2倍；而脂联素替代治疗可通过AMPK-Nox4通路使蛋白尿正常化。此外，在T2DM肥胖患者中，蛋白尿的产生还可能与肾脏血流动力学改变有关，而肥胖影响了肾脏血流动力学[16]，早期给予T2DM患者抗高血压治疗，特别是给予阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）的药物，控制血糖水平可以有效缓解蛋白尿[17]。

综上所述，T2DM患者中肥胖与蛋白尿的发生独立相关，提示通过控制糖尿病患者的肥胖程度可以减少蛋白尿的发生风险，进而可以早期对T2DM患者进行减重治疗，以延缓糖尿病肾病的发生、发展，同时也强调了控制肥胖在防治T2DM并发症中的重要性。本研究仍存在一定的局限性，即本研究为回顾性研究，因此无法明确T2DM患者中肥胖和蛋白尿二者间的因果关系，还需要开展大规模的前瞻性研究以进一步证实。

作者贡献：马艺琳、李连喜负责文章的构思、研究的设计与可行性分析；马艺琳、柯蒋风、王俊薇、李连喜负责研究的实施；柯蒋风、王俊薇负责数据收集；马艺琳、柯蒋风、王俊薇负责数据整理、统计学处理；马艺琳负责结果的分析与解释、论文撰写；李连喜负责论文修订、文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。