阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的静息态功能磁共振成像数据分析方法研究进展

郭燕，陈光斌*，熊妍希

1.湖北医药学院附属人民医院放射影像中心，湖北 十堰 442000；2.湖北省十堰市人民医院放射影像中心，湖北 十堰442000；*通信作者 陈光斌 13635713448@163.com

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一种睡眠呼吸紊乱疾病，也是一种全身性疾病，主要是由于上呼吸道部分或完全塌陷造成夜间睡眠时出现周期性的低氧-再复氧，从而形成慢性间歇性低氧，引起全身多器官损害。OSAHS的主要临床表现为夜间睡眠过程中打鼾、反复呼吸暂停和觉醒，睡眠结构受到破坏，引起白天嗜睡，同时出现晨起口干、头痛等症状，长期严重影响患者的生活质量，而且患者在认知功能方面较健康人群存在不同程度损伤，主要表现为注意力、记忆力、执行力、警惕性及学习等功能减退[1]。不同国家、地域OSAHS的患病率存在差异，我国患病率约为3.14%～4.73%[2-3]。目前我国已经进入人口老龄化阶段，年龄在很大程度上影响OSAHS的发病，因此其患病率也会逐年升高。

目前有多种成像技术研究OSAHS的脑灰质体积、脑白质和脑功能连接[4-7]。静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）是研究反映静息状态（安静、闭眼、清醒）下大脑的自发性活动，操作方便、重复性好，在研究中得到广泛使用。诸多学者运用这项新技术探究疾病引起的脑功能变化，并在OSAHS的脑功能改变方面取得一定的研究成果。采用rs-fMRI技术能够在OSAHS患者脑结构发生变化之前对脑功能进行分析和评价，从而早期发现大脑功能损伤，并且能够更直观地从神经病理生理方面解释患者认知等功能减退的发生机制，为临床诊断和治疗提供新思路。

1 OSAHS的rs-fMRI数据分析方法

fMRI是一种非侵入性的成像技术，能够同时满足空间和时间上的高分辨率，主要反映大脑内部的活动状态，无创地把大脑的功能状态转化成可以人工评估的影像化状态[8]，使其能更直观地判断大脑的功能变化。fMRI主要根据大脑功能区域被信号激活时血液中的含氧血红蛋白与脱氧血红蛋白之间的含量变化进行成像。rs-fMRI不需要设计复杂的实验任务，只要求患者处于静息状态下对大脑进行扫描，从而能够较稳定地提取分析出基于大脑的多个神经功能控制网络，主要类型包括初级感觉与知觉控制网络（运动、听觉、视觉网络）和高级感觉认知网络（语言、注意、执行运动控制、工作记忆、默认网络），许多学者在此基础上尝试运用不同rs-fMRI数据处理分析方法对OSAHS患者大脑各神经功能网络进行分析。

目前常用的rs-fMRI数据处理分析方法包括局部方法[局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）]、功能连接（functional connectivity，FC）[基于种子点的FC、独立成分分析（independent component analysis，ICA）、体素镜像同伦连接]、图论方法[基于图论的复杂脑网络分析、度中心性（degree centrality，DC）分析]。

2 OSAHS的局部方法

2.1 ReHo ReHo是基于数据处理驱动对大脑局部进行分析，以其在大脑内部划分的每一个体素与相邻体素之间存在时间序列上的一致性为主要理论研究基础。主要通过精确计算每一个体素的肯德尔和谐系数，以此间接反映人体局部脑区内各神经元自发活动的高度同步性。ReHo值高低与大脑区域的神经元细胞活动程度一致性水平高低相对应。

张泉[9]采用ReHo方法研究OSAHS，发现ReHo值升高的脑区以感觉运动相关区域为主，ReHo值降低的脑区以认知相关区域为主，推测OSAHS患者认知功能下降与相关脑区损伤有关。其他研究[10-12]进一步证实认知相关脑区的一致性改变。多项研究对治疗前后OSAHS进行对比，评估治疗方式的有效性，穆新暖等[13]对持续正压通气治疗前后OSAHS患者、张莲[14]对手术治疗前后OSAHS患者进行研究，结果发现持续正压通气和手术治疗缓解患者通气障碍后，部分脑区ReHo值较前明显增大，表明及时干预治疗能在一定程度上改善脑功能损害，但是这些脑区尚处于代偿阶段，并未完全恢复成正常的功能状态，因此还需要更长期追踪随访判断远期预后。陈婷等[15]对OSAHS分析发现，ReHo值变化的区域主要位于右侧大脑半球，表明大脑半球之间出现不对称性分布，大脑之间的平衡重新排列，且以右侧为主，其原因可能是由于血液对两侧大脑半球间的供应不同，或是其他因素造成，但目前并未研究这种左、右侧大脑半球的不对称性分布。

2.2 ALFF ALFF从能量角度对相应体素的血氧信号进行量化，从而间接反映脑神经元自发性活动的强弱水平。神经元自发活动增强时，ALFF增大，反之减低，在此基础上部分学者对OSAHS患者进行脑功能状态研究。

秦粽园等[16]发现组成默认网络的部分脑区如双侧海马等发生ALFF改变，推测这些功能异常脑区造成记忆力、情绪等相关的高级功能改变；同时，参与执行功能的右侧额中回ALFF增高，提示大脑发生代偿弥补部分脑区活性下降的变化。Khuu等[17]也发现海马神经功能受到间歇性缺氧的影响，从而发生功能改变。张慧欣[18]对手术前后中重度OSAHS进行研究，发现术后脑区ALFF较术前增高，相应脑功能出现改变，可能对患者的认知功能有所缓和，但是否会出现逆转还需更大样本量和纵向研究证实。李海军等[19]分析不同频段下脑区ALFF的变化，发现slow-4频段较slow-5频段显示出更广泛的ALFF差异脑区，表明slow-4频段对于探测大脑的自发性活动更具有敏感性。

3 OSAHS的FC

3.1 基于种子点的FC 基于种子点的FC属于模型驱动方法，这种方法是根据研究者选取的种子点即感兴趣区的平均时间序列与全脑各体素的时间序列做相关分析。虽然它能够较直观、准确地诠释整个研究的主要结果，但是同时需要研究者在借助主观先验知识的基础上事先准确选取种子点，研究者的主观先验意识会直接影响整个研究结果，选取的种子点不同，结果可能会出现较大差异。

刘玉婷[20]选取后扣带回为种子点研究OSAHS患者静息态下默认网络的FC的变化，发现FC改变的脑区与OSAHS患者的认知相关功能特征存在显著相关性，从而推测大脑默认网络FC异常可能参与了患者认知功能损伤，为解释OSAHS患者认知损害的神经病理生理机制提供一定的见解。Song等[21]以海马和尾状核为种子点，发现OSAHS患者海马与丘脑、海马旁回等脑区FC受损，可能是患者出现抑郁症状和焦虑情绪的基础；左、右尾状核与双侧额下回、右侧角回FC受损，推测可能是造成OSAHS患者奖赏处理和认知能力损害的原因。Park等[22]选取岛叶为种子点，发现岛叶与全脑多个脑区之间出现异常连接，包括额叶、顶叶、扣带回等脑区，这些受影响的脑区主要参与自主神经、情感、感觉运动以及认知等功能，同时这些神经网络异常可能会影响相应副交感与交感神经的相互作用以及感觉运动的整合，而这些异常的FC可能是由于脑结构改变所致；但并未同时进行脑灰质体积分析，如需要分析脑功能与结构之间的相关性，还需进一步行功能和结构相结合的多模态研究。此外，Kang等[23]对高原地区OSAHS患者进行研究，发现后扣带回与大脑其他脑区的FC并未出现明显变化，推测可能是由于长期缺氧环境大脑产生了适应性。Qin等[24]同样对高海拔地区OSAHS患者进行分析，却发现后扣带回FC出现异常改变。两项研究结果相反，其原因可能是两者纳入患者的严重程度和样本量不同。

3.2 ICA ICA属于数据驱动的多元分析方法，是由现代盲源图像分离分析技术逐步发展而来的一种信号图像处理分析方法，与种子点FC不同，它不需要假设模型，直接将源信号分解为相互独立的成分。这种方法也存在一些缺点，如独立信号的个数不能确定、对分解后独立信号的理解比较难等。

通过ICA技术的运用，目前已经发现了视觉网络、听觉网络、感觉运动网络、默认网络和额顶网络等具有高重复性的大脑静息态网络，在此基础上许多学者深入探索各网络的内在机制，为探明OSAHS的认知损害等提供进一步的见解。Zhang等[25]运用ICA方法确定了7个感兴趣的网络，发现OSAHS患者的认知和感觉运动相关的脑网络受到损害，但是对于视觉和听觉网络的功能并未发现异常改变；孙雨美[26]同样发现OSAHS患者的多个静息态网络存在FC异常。目前研究最多的是默认网络，它负责维持人脑静息状态下最基本的认知活动，既往研究[27-28]发现OSAHS患者默认网络及其亚区在一定程度上受到损伤，但是部分研究结果表明默认网络中的FC与认知功能无必然联系，因此还需进一步扩大样本量并分析不同病情程度OSAHS的认知变化。Taylor等[29]提取凸显网络（salience network，SN）进行分析，发现SN内的FC强度与神经节后肌肉交感神经活动突发事件（burst incidence，BI）呈显著正相关，而与默认网络、感觉运动网络内的FC无关，表明BI与SN内的FC之间具有特异性并具有兴奋交感神经的作用；同时，Lin等[30]发现执行控制网络中较强的交感神经与默认网络中较弱的副交感神经会影响神经内在结构。

3.3 体素镜像同伦连接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC） VMHC主要分析两侧大脑半球之间的功能连通性，目前已经广泛用于研究多种疾病大脑半球间的FC，如帕金森病、癫痫、抑郁症等[31-33]。目前运用VMHC研究OSAHS的报道较少，Liu等[34]采用VMHC方法对OSAHS患者进行大脑半球间的FC分析，结果发现OSAHS患者两侧距状回和楔前叶的VMHC明显增高，同时呼吸暂停低通气指数和上述脑区VMHC的变化系数呈正相关，而楔前叶是组成默认网络的重要部分，由此推测反复呼吸暂停会引发默认网络的功能异常，同时大脑为了维持正常的活动，会发生相应的代偿反应，以补偿活性下降脑区的功能。

4 图论方法

4.1 基于图论的复杂脑网络 Watts等[35]于1998年首次提出“小世界”网络的概念，它介于规则网络与随机网络之间，兼有较高的聚类系数（Cp）和较短的最短路径长度（Lp）的拓扑属性，反映其功能分离与整合的特性，从而保证网络在局部和全局水平高效而低耗能的信息交流。Park等[36]运用图论方法研究OSAHS患者全脑FC与网络拓扑属性之间的关系，发现OSAHS患者的FC异常累及整个大脑，同时大脑网络的整合效率明显降低。Huang等[37]发现OSAHS患者的Cp、Lp、局部效率和全局效率明显降低，表明小世界拓扑属性的变化可能源于大脑功能障碍，并且可能反映大脑功能损害。既往研究[38-41]也表明OSAHS组与对照组在功能网络中均表现出小世界特性，前者的拓扑属性有所改变，从而提示OSAHS患者的功能网络在局部和整体水平上仍表现为信息传递的高效性和低耗能性，但其内部传导效率降低。

4.2 DC 基于体素水平的DC是一种基于图论的体素水平网络测量工具，DC表示给定体素与其余全脑体素的FC的数量，而不是特定节点或区域之间的连接数量。基于体素的DC可以实现绘制大脑功能中枢，而不需要事先确定节点或感兴趣区。这种方法可靠性更强，同时在敏感性和特异性方面有显著优势，能够使脑网络连接更完整、快捷，更加有效地利用信息资源，从而更好地体现大脑功能改变。Li等[42]对重度OSAHS患者的大脑网络进行分析，发现病例组和对照组的功能中枢在空间上呈现较高的相似性，但病例组部分脑区DC值表现异常，如后扣带回、左额上回等的DC值减低，右侧眶额叶、双侧小脑后叶等的DC值增高，表明OSAHS患者的中枢功能出现异常，并且后扣带回和左侧额上回的DC值与蒙特利尔认知评估量表评分呈显著正相关，而这两个脑区参与认知，为进一步了解OSAHS患者的认知功能障碍提供了思路。

综上所述，不同数据分析方法均能够分析OSAHS患者的脑功能改变，包括代偿性和失代偿性变化，由此能够更好地认识疾病临床症状与脑功能改变之间的关系，为进一步探索疾病的神经病理生理机制提供方向。然而，目前多数研究均关注中重度OSAHS患者，对轻度患者研究较少，同时缺乏对疾病的纵向研究。在今后的研究中，扩大对轻度OSAHS患者的研究和长期随访不同严重程度患者脑功能变化的比较分析，能够更好地认识疾病的发展过程。总之，对于OSAHS患者脑功能变化分析有待更高水平的研究方法完善，不断深入、发展影像技术，提供更精确的诊断，以便临床能够更高效地治疗。