基于超声成像技术评价胎盘功能的研究新进展

孙红双，任芸芸

复旦大学附属妇产科医院超声科，上海 200082；*通信作者 任芸芸 renyunyun@hotmail.com

胎盘是胚胎发育时高度血管化的器官，它将生长发育中的胎儿与子宫壁相连接。胎盘的正常灌注和功能对于母体和胎儿循环中氧和营养物质的交换以及胎儿血液中废物的排出至关重要。超声为胎盘结构成像开辟了一条新的途径——多普勒超声可以提供与胎盘功能和胎儿生长发育密切相关的血管灌注信息。尽管胎盘对胎儿的重要性已达成共识，但在产科临床实践中更多地关注对胎儿的检查，而忽略了胎盘的因素。本文拟对目前胎盘功能超声成像的新兴技术、未来发展趋势和在围生医学中可能的临床应用进行综述。

1 胎盘功能检查的必要性

胎盘是胎儿与母体之间物质交换的重要器官，是胎儿的生命维持系统，保障母体和胎儿循环系统之间以最大效率进行营养物质及气体交换，直至胎儿发育成熟。同时，胎盘是一个动态的结构，在整个妊娠过程中重塑和生长，包括内皮细胞通过滋养细胞侵入母体螺旋动脉，形成低阻力、高电容的通道，为发育中的胎儿提供氧气和营养物质，以满足其在妊娠过程中的生理需求。胎盘的结构与其功能相互交织，发育过程中经历的生物力学和化学力学变化可能促进胎盘的正常生长发育，为维持胎盘的正常功能提供正向反馈[1]。

胎盘功能不全是母亲向胎儿输送气体和营养物质减少的症状的总称。与胎盘功能不全相关的病理包括先兆子痫、胎儿生长受限/宫内生长受限、胎龄小和妊娠糖尿病等。胎盘功能不全也可能与自发性早产和妊娠失败有关[2]，如合胞滋养细胞极易受到氧化应激的影响，可能导致早孕流产。

胎盘在人体内生存期最短，但却是非常重要的器官，对母婴围生期甚至终身健康均具有很大的影响。胎盘功能异常会导致各种妊娠期并发症的发生，并且影响深远，其大小、形态及血流量等与母婴孕期及产后长期健康状况密切相关。进行胎盘研究可以获得更具体的信息，有助于改善对妊娠并发症及胎儿发育异常等疾病的深度认识。医学成像技术对于认识胎盘功能在妊娠健康和进展中的影响发挥重要作用。

2 传统超声检查技术

尽管对妊娠系统的研究不断增加，但目前对于其正常血管解剖和对胎盘交换功能的理解仍较为有限。由于无法对妊娠子宫进行侵入性测量，并且使用的成像设备在妊娠安全等方面存在局限性，给胎盘功能研究带来了许多挑战。

超声是产前检查胎盘的主要方法，可以探查胎盘大小、形态、厚度、血流指数（flow index，FI）等的变化[3]。与MRI或CT相比，超声检查具有无创、实时、便捷、无辐射等优点。然而在产前诊断中，仅有限的形态学变化等能用超声波检测到，多普勒超声测量的胎盘阻力指数也仅用于间接评估和量化胎盘功能障碍的严重程度。此外，声杂波和噪声衰减也会影响胎盘解剖结构的探查。现有的临床成像系统尚不能提供有关胎盘功能和胎儿环境的可操作信息，目前新兴的成像方法着重考虑最小化细胞损伤、造影剂的无毒性、潜在的临床可行性、成像深度和敏感性等，在保障妊娠安全的前提下，努力实现胎盘功能的精准评估。

3 新兴超声成像技术

3.1 三维能量多普勒（three-dimensional power Doppler，3DPD）胎盘血流血管化定量分析 3DPD是用于量化胎盘和子宫肌层的血管形成技术，可以直接评价血液灌注器官的感兴趣区域。多项前瞻性多中心研究发现，3DPD对妊娠12周左右子痫前期疾病具有很好的预测能力[4-5]。这种定量基于3个典型指标：血管生成指数（vascularization index，VI）、血流指数（flow index，FI）和血管化血流指数（vascularization flow index，VFI）。VI是在给定的兴趣体积中，颜色编码的体素（带有流动的血液）与所有体素的比率。FI是分段体块血管中所有彩色编码体素的平均值，以任意单位表示。VFI是后两个指标的乘积。

尽管能量多普勒获得的血管体积分数是对胎盘功能的间接测量指标，但其与胎盘结构关系更密切，对评估胎盘发育和晚期风险具有重要价值[6]。使用3DPD评估胎盘功能研究发现，子痫前期[6]和胎儿宫内发育迟缓[7]患者的VI显著降低。Lin等[8]发现3DPD检测的胎盘VI、FI、VFI的变化趋势与孕妇血清中基质金属蛋白酶-2、促血管生成素-2水平密切相关。3DPD指标在预测妊娠早期子痫疾病方面较子宫动脉搏动指数具有较大优势[9]。使用能量多普勒评估正常和妊娠前糖尿病患者的胎盘血管系统发现，糖尿病患者的胎盘血管体积分数降低[10-11]。

然而，使用能量多普勒会使胎儿暴露于更高的超声能量水平下，并且由于数据测量算法，机器环境设置不同以及观察者自身和观察者之间获取和分析数据差异等问题会对结果产生较大影响，3DPD胎盘血流血管化定量分析暂时无法全面应用于临床胎盘功能检测[12]。目前研究证实，VI和VFI对宫内生长受限和子痫前期的预测能力高于脐动脉搏动指数[13]。

3.2 胎盘弹性模量评价 胎盘超声弹性成像是一个相对较新的研究领域。超声横波弹性成像或声辐射力脉冲成像均可用于无创评估胎盘组织组成，作为胎盘功能的间接指标。横波弹性成像利用高强度超声脉冲产生横波，然后利用低强度超声测量横向传播的横波速度评估组织弹性。Sugitani等[14]提出基于超声弹性成像的声辐射力脉冲成像，它涉及在目标组织中使用一个短的声推动脉冲。最初的胎盘超声弹性成像研究测量了妊娠晚期人胎盘的弹性模量，发现弹性模量与子宫动脉搏动指数无关，是一个独立的评估指标[15]。随后的研究证实胎儿生长受限与分娩后胎盘硬度增加有关，近年在测量妊娠中期和晚期胎盘时发现，子痫前期患者的胎盘较正常胎盘更硬[16-17]。妊娠糖尿病患者也具有较高的胎盘硬度[18]，并且胎盘弹性与胎龄和胎盘成熟度无显著相关。另有研究发现灌注期胎盘有血管收缩和血管扩张表现，诱导血管功能改变影响测量的横波速度[19]。

剪切波弹性成像在临床应用中面临一些挑战，特别是因为最大成像深度通常在8 cm左右，在很多条件下探查受限；同时对于体型纤瘦者，胎盘的前部组织可能较薄，弹性成像测量可能会受到换能器压力的影响；此外，孕妇的呼吸等各种生理因素可能引起胎盘弹性模量的变化；且该方法的特殊性限制了其在后置胎盘功能诊断和监测中的适用性。尽管胎盘弹性成像测量技术的质量和稳定性有待提高，但是这项技术在妊娠期间测量可能比较安全，并且相对容易实施。

3.3 人工智能技术的应用 传统的胎盘成熟度分级依赖于医师的主观判断而且耗时较多，容易产生重复性及冗余性。刘智等[20]提出胎盘成熟度自动分级，运用零极点模型分析脐血流音频多普勒信号参数分布规律，为胎盘自动分级的进一步研究提供了思路。Lei等[21]提出一种多模态多角度的判别式学习融合方法，利用高斯混合模型对图像的高层信息特征提取及聚合，获得更全面的信息，并取得了良好的诊断性能。

尽管胎盘成熟度自动分级大大提高了评估效果，但传统的机器学习提取的有效特征十分有限，特征包含的细节信息也存在一定的限制[22]。随着信息学的发展，基于卷积神经网络等方法可以从大数据中提取更全面、更高级的特征。姜峰等[23]利用深度卷积神经网络提取卷积特征，并将其与手工特征结合形成混合描述符，精确度高达94.15%，比单一使用手工特征模型提升3.01%。

目前胎盘成熟度分级不能完全代表胎盘功能，两者并不存在绝对的相关性；且由于超声图像质量、机器调试等方面的影响，给评估模型的建立带来了诸多挑战。但计算机算法通过高分辨率成像将观察到的解剖变化与功能联系起来，并结合常规临床超声指标，从而获得鉴别正常和异常妊娠的新技术。Schilpzand等[24]提出了一种从二维超声成像自动定位胎盘位置的深度学习模型，对胎盘超声图像进行二维超声分割。Gupta等[25]结合深度学习技术通过超声胎盘图像的纹理分析预测妊娠期高血压疾病，敏感度为60.4%～83.5%。这种先进的建模方法带来了机遇，表明未来研究的途径是提供模型，既能提供正常妊娠的生理学特征，也能快捷、简便地协助临床决策。未来可以进一步探索图像的超分辨率提取，结合多病种、多模态、多组学大数据等，融合各方面的数据分析胎盘的异质性，更精确地评估胎盘功能。

3.4 高分辨率多普勒超声 胎盘血管中的血流量减少是胎盘发育的一个重要特征，降低血压和血流量能促进母体和胎儿间的营养物质和气体运输。然而，传统多普勒超声对较慢血流的敏感度有限。有研究提出通过改变采集方法或图像处理方法提高多普勒超声的敏感度[26]。使用平面波超声的超快多普勒使微血管中定向慢血流的测量成为可能。这种使用非聚焦超声波进行更快图像采集的技术的启动，实现了高帧速率多普勒图像[27]。近期有研究基于帧乘和非线性复合进行超快功率多普勒成像，实现了敏感度更高的超快采集；利用这种成像方法可以在不损失时间分辨率的情况下提高微血管成像的图像质量[28]。超快多普勒超声向临床转换的考虑因素是重要组织深度是否可以实现高敏感度所需的高帧速率。平面波传输间隔时间必须足以记录背散射回波，采集时间必须延长，以获取组织内部深层特征的背散射。

Hasegawa等[29]描述了一种新型超级微血管成像（microvascular-flow，MV-Flow），可以提供高分辨率血管分支细节，而不需要超声造影剂。超级MVFlow在保持相对高帧率的同时，改善了对低速血流的检测。Mack等[30]证实了该技术识别胎盘微血管模式的能力。Chen等[31]运用MV-Flow技术评估胎盘床微血管结构，探讨其在正常妊娠及胎儿生长受限中的可行性及临床应用价值，MV-Flow技术可以评价微血管慢血流速度。未来需要更多的研究验证该技术在临床实践和妊娠结局影响中的应用。

通过标准功率多普勒采集实现的后处理方法可以减少大多数超声图像中明显的背景斑点，称为相干流量功率多普勒，可以提高成像测量的信噪比，并提高对低流量的敏感度。近年研究表明，与传统的功率多普勒处理方法相比，相干流量功率多普勒的信噪比明显提高，并在肝脏等疾病探究中得到重要应用[32-33]。然而，相干血流功率多普勒用于改进胎盘血管缓慢血流的检测尚有待在胎盘血管系统中进行测试。

3.5 超声造影 超声造影已广泛应用于各实质器官疾病的诊断及鉴别诊断[34-36]，还可以提高胎盘灌注方面的测量准确性。充满气体的微泡强烈反射入射的超声能量，创造灌注组织和血管系统的高对比度超声图像。Ragavendra等[37]使用该技术发现了恒河猴绒毛间血流量的高对比度图像，并无组织严重损伤证据。有研究[38]提出使用体外灌注的人胎盘，可以通过注射Albunex造影剂研究胎儿血流，也可以在胎儿动脉中注射血管收缩剂或血管扩张剂观察反应变化，但离体胎盘研究仍有局限性。通过对大鼠进行纵向成像，以证明通过组织学评估的血管密度与微泡注射后观察到的超声造影增强之间的相关性[39]。超声造影显示，中膜三角、胎盘血容量和局部血流量均随胎龄增加而增加，值得注意的是，上述研究中胎儿循环中未检测到微泡，可能提示造影剂的微气泡无法穿透胎盘屏障[39]。妊娠1个月后人类胎盘灌注的区域差异即可见。胎盘未显示细胞凋亡、硝化和氧化应激等可证实的组织学损伤[40]，也未显示用电子显微镜可证实的合胞滋养细胞微绒毛超微结构损伤。这项结果均在猕猴研究中得到证实。超声造影剂已被批准用于心脏和肝脏成像，一旦证实妊娠期安全使用，造影剂可以广泛应用于胎盘灌注评估。

4 展望

获得胎盘的功能信息对早期子痫前期、胎儿生长受限或妊娠糖尿病的诊断和治疗有重要辅助价值，但仍然是一个重大挑战。迫切需要新兴的功能或分子成像技术进一步探索群体的异质性。目前单一的成像方法无法提供胎盘功能表型的所有相关信息，因此多模式成像方法评估胎盘的血液灌注、氧和营养输送成为研究的关键。超声成像的低成本和患者可及性等具有很大优势，但在很多技术和环境条件方面存在各种限制。因此，测量指标的量化和测量结果的稳定性及可靠性将在临床实施中带来挑战，并应成为未来研究的关注热点。