中枢神经系统电刺激治疗慢性意识障碍的研究进展*

龚琳云 综述 林国中 杨 军 审校

(北京大学第三医院神经外科，北京 100191)

意识障碍是指人体觉醒程度和(或)意识内容的降低或消失，以28天为界分为急性意识障碍和慢性意识障碍[1]。根据意识保留程度的不同，意识障碍分为昏迷(coma)，植物状态(vegetative state，VS)[后称无反应性觉醒综合征(unresponsive wakefulness syndrome，UWS)]以及最低意识状态(minimally conscious state，MCS)[2]。目前意识障碍的形成机制仍有争议，一般认为意识障碍与形成、维持意识的脑结构的损伤有关，这些结构包括大脑皮质[3]、丘脑[4,5]和上行网状激活系统(ascending reticular activating system，ARAS)。

目前临床常用的慢性意识障碍的对症治疗包括以血管内介入治疗[6]为代表的神经保护性再灌注治疗、神经营养治疗，以及加速神经功能恢复的药物刺激治疗如金刚烷胺[7]，但其有效性较低[8]。随着对意识障碍的研究逐渐深入，新型治疗方式取得突破，包括电刺激治疗。电刺激治疗具有微创的特点，中枢神经系统电刺激治疗慢性意识障碍取得较好的疗效，然而其机制仍有争议，临床应用尚不广泛。本文对在慢性意识障碍促醒领域的中枢神经系统电刺激临床研究进行综述，以提高对其的全面认识，探索后续研究方向。

1 意识障碍的电刺激治疗

电刺激治疗是近年来意识障碍促醒领域的研究热点，在国内外已经广泛应用于治疗特发性震颤、帕金森病[9]、卒中后运动障碍[10]和头痛[11]等功能性疾病，近年来开始应用于意识障碍的治疗。根据刺激部位的不同，电刺激治疗分为周围神经系统电刺激和中枢神经系统电刺激。意识障碍的周围神经系统电刺激治疗包括正中神经电刺激(median nerve electrical stimulation，MNES)[12]、经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)[13]和迷走神经电刺激(vagus nerve stimulation，VNS)[14]等。中枢神经系统电刺激主要包括脑深部电刺激(deep brain stimulation，DBS)和脊髓电刺激(spinal cord stimulation，SCS)。相比意识障碍的周围神经系统电刺激治疗，中枢神经系统电刺激治疗有效性更高，临床应用更广[15]。

中枢神经系统电刺激通过在脑深部或脊髓植入电极直接接触神经通路，为患者提供更稳定、集中的刺激，替代较不稳定的外部刺激如磁场刺激、感觉刺激。本文主要分析用于意识障碍促醒的中枢神经系统电刺激。

2 脑深部电刺激(DBS)

中脑、间脑和内囊等脑深部结构在大脑皮层具有广泛投射的结构特性，对脑深部结构进行电刺激往往能起到事半功倍的效果。DBS通过穿刺将电极送到目标核团，无需切除脑内结构。随着术中导航、手术机器人的应用，手术精度日益提高，副损伤逐渐减小。用于意识障碍领域，DBS最常刺激的部位有丘脑中央中核-束旁核复合体(centromedian-parafascicular complex，CM-Pf复合体)、中脑网状结构(mesencephalic reticular formation，MRF)等。目前DBS意识障碍促醒的机制虽仍有争议，但研究均显示与以丘脑为首的脑深部结构有关。Raguž等[16]认为，丘脑是皮质-纹状体-丘脑-皮质回路中的重要中继站，在唤醒、信息处理方面有重要作用，丘脑的CM-Pf复合体与数个皮层下结构有连接，与基底节(主要是尾状核、壳核)有强连接。

查找文献，自2007年以来有6组共67例意识障碍采用DBS治疗的报道[16～21]。

目前临床研究中采用DBS治疗意识障碍的适应证还未统一。Yamamoto等[17]建立了适应证标准，评估方式包括听觉脑干诱发电位、体感诱发电位、疼痛相关的P250评估以及持续脑电图分析等神经生理学评估。Chudy等[18]的主要选择标准也是神经生理学评估，同时使用正电子发射断层扫描(PET/CT)、MRI以及Rappaport残疾评估(disability rating，DR)量表和昏迷/近昏迷(C/NC)量表进行辅助评估。Raguž等[16]使用神经生理学评估、Rappaport残疾评估量表和C/NC量表以及使用定量容积MRI分析。后续研究仍需对相关适应证进行统一和规范。

Schiff等[19]对5例创伤性脑损伤意识评估水平为MCS的患者进行为期6个月的双盲交替交叉研究。于双侧丘脑联合核的髓板内核和相邻髓板旁区植入电极，术后50天开始持续18周的滴定阶段，每周测试不同刺激频率(70～250 Hz)和强度(0～5 V)。使用昏迷恢复量表(修订版)(Coma Recovery Scale-Revision，CRS-R)进行神经行为功能评估。结果显示，5例在整个研究阶段的CRS-R运动和交流子量表评分无显著差异，但唤醒子量表评分在DBS开启期间显著升高(P<0.001)，执行连续功能性肢体运动的能力也显著改善(P<0.001)。研究所观察到的觉醒水平、运动控制和行为持续性的改善可能反映DBS对保留的额叶皮质和基底节系统的直接激活。

Raguž等[16]、Yamamoto等[17]、Chudy等[18]、董月青等[20]均进行超过1年的随访，意识水平的改善多在DBS刺激的3～12个月出现，若超过1年仍无改善，持续刺激发生改善的可能性小。DBS治疗后意识水平提高者，有一定可能通过结合其他治疗逐步恢复行走、语言沟通、独立生活的能力。上述4篇临床研究共67例DBS治疗，37例(55.2%)有脑血流量增加、边缘皮质等区域体积显著增加等表现，其中24例(35.8%)清醒，意识水平获得显著提高，这提示脑血流量、边缘皮质等区域的体积有可能作为评估DBS治疗效果的客观指标。

对于符合包括临床行为、电生理和脑代谢评估项目的手术入选标准的意识障碍患者，术前PET/CT代谢保留者的DBS疗效较未保留者更佳[20]。但慢性意识障碍患者，尤其是长期处于VS状态患者的运动功能恢复仍有难度[17]。对5篇临床研究[16～18,20,21]共62例进行分析(Schiff等[19]的总CRS-R评分无显著差异，而部分子评分表现为有显著差异，有效标准不易判断，故其5例MCS不计入统计)，将患者觉醒或该临床研究的自定义评分升高(如CRS-R评分提高≥2分)判定为有效，术前意识障碍分型为MCS者DBS治疗有效率为75%(12/16)，术前分型为VS/UWS者DBS治疗有效率为43.5%(20/46)，表明术前意识障碍分型为MCS者DBS疗效较VS/UWS好。这些研究表明，DBS可提升脑外伤后意识障碍患者的觉醒水平，有助于改善认知介导行为、功能性肢体控制和经口营养。62例中仅4例(6.5%)在随访期死于并发症(呼吸道感染2例，败血症1例，脑血管损伤1例)，应注意避免术中对脑血管的损伤及术后抗感染护理。虽然DBS促醒的作用机制仍有待探索，但从目前的临床研究来看，DBS应用于意识障碍促醒的适用范围广，疗效显著，有很大的发展空间。Schiff等[19]观察到MCS患者大脑网络大规模保存，潜在可激活的神经数量大，这为意识水平分级为MCS的患者治疗效果更佳提供了可能的解释。

3 脊髓电刺激(SCS)

SCS一般将电极放置在硬膜外，无需深入脊髓内部。SCS既往主要用于治疗慢性神经性疼痛，是阿片类药物的安全有效的替代品[22]，用于治疗复杂性疼痛、器官痉挛及代谢紊乱等[23]。近年来，SCS开始应用于意识障碍促醒领域，通过植入椎管内的电极所介导的脉冲电流，对脊髓和神经进行刺激。

目前SCS在意识障碍促醒领域的探索尚不成熟，其具体机制仍有争议。Lee等[24]的大鼠模型研究显示颈部SCS能增加脑局部血流量。颈部SCS能激活受损的ARAS[25]，可能机制为增强了脑干网状激活系统起始部意识冲动的输入。除了对意识障碍患者的意识水平提高作用外，颈段SCS能引发上肢抽动，相比下肢，患者上肢的运动功能可以得到更好的恢复。

检索文献，2014年以来有4组共271例SCS治疗意识障碍的报道[26～29]。

目前临床研究中采用SCS治疗意识障碍的纳入标准还不统一。董月青等[26]通过听觉脑干诱发电位、体感诱发电位、持续脑电图分析等辅助检查进行神经电生理评估，纳入标准为持续脑电图分析显示去同步化或轻度去同步化等。Kanno等[27]通过制定量表对所有患者进行评分，量表项目包括出现有目的的行为和表达、经口吞咽、有意义的语言和情绪反应等，并通过脑电图检查、脑部CT和MRI以辅助评估。与DBS类似，后续仍需对相关适应证进行统一和规范。

4组研究[26～29]共271例中，董月青等[26]的7例和袁邦清等[28]的5例因不符合电生理评估的SCS纳入标准未行SCS，其余259例行SCS。SCS治疗后，153例(59.1%)有脑血流增加等积极的脑电调控反应。值得一提的是，Kanno等[27]连续20年对214例持续植物状态(persist vegetative state，PVS)行SCS，除13例失访外，201例病因为创伤106例，脑血管疾病45例，缺氧50例，结果显示109例(54.2%)取得改善，其中58例进行SPECT局部脑血流量(rCBF)研究，综合数据分析后认为，35岁以下、创伤性PVS和术前局部脑血流量>20 ml/100 g/min者效果更好。这4组临床研究结果表明，SCS对意识障碍患者的意识恢复有较好效果。

除袁邦清等[28]的6例未说明改善组VS/UWS、MCS分型，Kanno等[27]的13例失访外，4组临床研究[26～29]共240例SCS中，将患者觉醒、脑血流量增加或其他意识状态水平上升的表现判定为有效，术前意识障碍分型为MCS的有效率为68.2%(15/22)，术前分型为VS/UWS的有效率为52.8%(115/218)(包括Kanno[27]等的109例PVS)，表明术前意识障碍分型为MCS者SCS疗效较VS/UWS好。这可能也与MCS患者大脑网络大规模保存，潜在可激活的神经数量大有关[19]。

上述4组临床研究结果显示，颈段SCS，特别是高颈段SCS，对意识障碍患者促醒有积极作用，直接表现为意识水平提高(Glasgow预后评分升高)和辅助检查相关脑区脑血流增加，但其意识促醒效果弱于DBS。但部分临床研究存在病例数有限、随访时间短、脑电分析方法简单等局限性。因此，对于SCS促醒方面的临床研究，需要继续对比和探索不同设置参数介导的刺激模式对意识促醒作用的差异，同时，需要扩大病例数，延长随访时间，使用更科学的评分方法和辅助检查，才能得出更具科学性的结论。

4 小结

慢性意识障碍患者传统治疗效果不佳，由于并发症较多，预后不良。电刺激治疗在意识障碍促醒领域取得初步成果。

国内中枢神经系统电刺激尚未普遍应用，DBS和SCS各有优缺点。DBS和SCS都具有相对微创的特点，无需切除组织，DBS只需通过立体定向穿刺将电极放置于目标核团，SCS手术则更加微创。由于DBS目标核团位于脑深部结构，穿刺难度较大；SCS的电极放置目标位于高颈段脊髓硬膜外，对脊髓无损伤，操作相对更容易。从可能的作用机制来看，DBS作用部位更直接，理论上具有更高的调控效能。上述临床研究也表明，DBS治疗意识障碍的效果优于SCS。2018年慢性意识障碍的神经调控外科治疗中国专家共识[30]认为，在脑结构形态条件允许的情况下，DBS为首选，SCS宜作为不适合DBS手术患者的次选方案。

在临床研究中，DBS和SCS都表现出了良好的改善意识水平的能力，以DBS疗效更为显著，术前意识水平分级为MCS者有效性更佳。总的来说，以中枢神经系统电刺激为中心的电刺激治疗为意识障碍促醒带来了希望。目前仍有许多亟待探索和研究的领域，例如DBS和SCS促醒的作用机制、电刺激治疗的频率和电压等参数标准制定。未来期待更多的研究者投入精力，共同促进电刺激意识障碍促醒领域的发展。