食管癌前病变及黏膜内癌的射频消融治疗研究进展

温 越 综述 丁士刚 审校

(北京大学第三医院消化科，北京 100191)

食管癌是我国第6位常见的恶性肿瘤，位居肿瘤所致死亡的第4位[1]。与西方国家食管腺癌为主的情况不同，我国食管癌组织学分型以鳞状细胞癌为主。食管癌的发生发展呈现自癌前病变至癌的阶梯进展趋势，腺癌多是经由Barrett’s食管背景下低级别异型增生(low-grade dysplasia，LGD)至高级别异型增生(high-grade dysplasia，HGD)再到癌，鳞癌则是由低级别上皮内瘤变(low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN)、中级别上皮内瘤变(moderate-grade intraepithelial neoplasia，MGIN)、高级别上皮内瘤变(high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN)发展而来[2，3]。食管癌预后不良，总体5年生存率仅在10%左右，但若能早发现早治疗，早期食管癌治疗后5年生存率可达90%[4，5]。近年来，食管癌前病变及黏膜内癌的内镜治疗技术逐渐发展，广泛的研究结果得到了指南的推荐[6，7]。射频消融(radiofrequency ablation，RFA)由于可处理较大面积的病变以及术后狭窄发生率较低，逐渐受到临床的重视[8，9]。本文对食管癌前病变及黏膜内癌的RFA进行文献总结。

1 RFA设备

目前，最常用的RFA设备为Barrx射频消融发生器以及与之配套的环周消融导管和局灶消融导管，前者包括Barrx360和Barrx360 Express，是食管病变的主要治疗设备，可进行独立的病变治疗，后者是根据导管大小的不同分为Barrx60、90以及Barrx通道RFA内镜导管等[3]。使用Barrx360进行消融治疗需要先用测量球囊导管明确病变大小，之后更换为消融导管对病变进行消融，操作过程相对繁杂；Barrx360 Express是一种自适应球囊导管，将测量和消融的作用合二为一，与Barrx360相比操作时间缩短而效果相当[10]。局灶消融导管是安置于内镜头端的消融电极，主要用于处理相对局灶的病变，尤其是在内镜随访过程中发现的病变残留或复发。Barrx通道RFA内镜导管是一款新型的能通过内镜工作通道的消融导管，可能有助于在曲折狭窄的食管腔内进行射频治疗[11]。

使用环周导管进行RFA的步骤主要包括导丝置入定位、测量球囊测定食管内径、气囊消融导管置入、内镜直视下RFA、消融导管撤出清洗表面凝结物以及重复进行射频治疗过程[9]。RFA治疗的能量密度选择，目前认为相对合适的用于食管鳞状上皮消融为2次10 J/m2或1～2次12 J/m2，这样的能量设定使射频能量能到达食管黏膜肌层而不会损伤黏膜下层，若进行2次RFA治疗，需要清洗导管表面凝结物这一过程，以避免其影响导管能量的传递[12]。

2 在Barrett’s食管及黏膜内腺癌方面的应用

自2006年美国食品药品监督管理局批准RFA用于临床以来，西方国家主要将其用于治疗Barrett’s食管合并异型增生或早期腺癌。随着相关研究的不断完善，其治疗的适应证也在改变。Barrett’s食管的流行病学结果显示，不伴有异型增生的Barrett’s食管病变年癌变率仅为0.2%～0.5%[13]，结合经济效益的考量，美国胃肠病学会、欧洲胃肠道内镜协会以及澳大利亚指南均不推荐对不伴有异型增生的Barrett’s食管进行RFA治疗[8]。欧洲一项多中心随机对照研究(SURF研究)纳入共136例Barrett’s食管合并LGD，随机1∶1分为RFA组和内镜随访组，3年随访结果提示治疗组和随访组病变进展率分别为1.5%和26.5%[14]。纳入19项研究的meta分析比较Barrett’s食管合并LGD接受RFA治疗与内镜随访的病变进展率，接受RFA治疗相较于内镜随访病变进展的相对危险度为0.14%(95%CI：0.04～0.45)[15]。这些结果均提示合并LGD的Barrett’s食管病变仍有一定病理学进展的风险。美国胃肠病学会2020年的专家共识建议，对于由高年资病理学家确认且持续存在的合并LGD的Barrett’s食管，内镜治疗可作为一种治疗选择[16]。2017年欧洲胃肠道内镜协会指南推荐内镜下消融治疗作为合并LGD的Barrett’s食管的治疗手段[17]。对于合并HGD或黏膜内癌的Barrett’s食管，不论是国内还是国外的指南都推荐对镜下可见的隆起性病变进行内镜下切除治疗，残余的Barrett’s食管病灶内镜下消融治疗，以实现病变的根治[8，9]。

在SURF研究[14]中，对于合并LGD的Barrett’s食管，RFA组在最后一次内镜治疗后3个月内镜复查，异型增生完全消除率为92.6%(63/68)，肠上皮化生完全消除率为88.2%(60/68)；对这些患者延长随访时间(自随机分组至最后一次内镜复查中位随访时间为73个月)，除RFA组1例病变进展外，未再出现新的病变进展，即疾病进展率为1.5%(1/68)，显著性低于随访组33.8%(23/68)(P<0.05)，Barrett’s食管复发率为9%(7/75)[18]。Shaheen等[19，20]多中心假操作(即仅行胃镜检查不做RFA治疗)对照研究中，对于合并HGD的Barrett’s食管，RFA组第12个月异型增生完全消除率81%，显著性高于假操作组19%(P<0.05)，在后续随访研究中，RFA组在距初次治疗3年后复查，异型增生完全消除率为98%，黏膜内癌进展率0.55%。关于合并HGD或黏膜内癌的Barrett’s食管病变接受内镜下切除联合RFA的疗效，一篇纳入7项研究的meta分析结果显示，内镜下黏膜切除术联合RFA治疗的病变完全消除率为75%～100%，显著性优于单独RFA治疗的疗效(RD=0.35，95%CI：0.15～0.56)[21]。以上研究均提示RFA单独或联合内镜下切除治疗对于早期食管腺癌及癌前病变是有效的。在治疗的安全性方面，RFA治疗的不良反应发生率约为19%，其中食管狭窄发生率6%～11.8%，均能经内镜下扩张治疗得到缓解[14，19，21]。

3 在食管鳞状细胞癌前病变及黏膜内癌方面的应用

2011年Bergman等[22]首次报道RFA治疗早期食管鳞状细胞癌及癌前病变，关于食管鳞状细胞癌前病变及黏膜内癌的RFA单独或联合治疗的研究也逐渐开展。前瞻性研究[22～25]结果显示初次RFA治疗第12个月随访，癌前病变及早期食管鳞状细胞癌的完全消除率为50%～97%，术后狭窄发生率为12%～21%。长期疗效方面，Yu等[26]2008年开始一项前瞻性队列研究，对中～高级别上皮内瘤变以及食管黏膜内鳞癌进行RFA治疗，初次RFA治疗第12个月获得病变完全消除的78例纳入随访，在长达4年的随访中，86%患者保持持续的病变完全消除，9%患者复发并接受RFA治疗，5%患者病变进展，其中2例病变黏膜下层浸润。

从上述研究结果来看，治疗的短期病变完全消除率在不同的研究中有较大的差异，长期的随访提示一定程度的病变复发和进展。影响治疗有效性的因素，首先需注意的是治疗前活检的病理分期。在He等[25]的研究中，多因素分析结果显示基线期癌的病理分期是第12个月完全消除的一个独立预后因素(黏膜固有层浸润vs.中级别上皮内瘤变，OR=0.05，95%CI：0.01～0.65)。Wang等[27]的研究结果显示治疗前活检病理分期可能是癌局部复发的一个独立预后因素(早期食管鳞癌vs.高级别上皮内瘤变，HR=12.46，95%CI：1.12～138.44)。其次是“粉色征”的存在。粉色征即指碘染后在褪色期出现碘不染区亮粉色的表现。张月明等[26]对长期随访结果的多因素分析显示，粉色征的存在是无法获得病变完全消除(HR=3.66，95%CI：1.59～8.41)的独立预后因素。此外，RFA的治疗深度有限，且治疗后病变无法获取整块切除的标本进行术后病理分期，相较于食管腺癌，鳞癌有更强的侵袭性，因此，对接受RFA治疗的鳞状细胞癌前及黏膜内癌病变，有病变存在更深层浸润、脉管淋巴浸润的担忧。Jansen等[28]报道对经由高年资病理医师确认的符合RFA治疗标准的病变行内镜黏膜下层剥离术，35%的病变术后病理提示存在更深层次的浸润或脉管淋巴浸润。Overwater等[29]分析平坦型早期食管鳞状细胞肿瘤性病变(esophagel squamous cell neoplasia，ESCN)内镜黏膜下剥离术的病理标本，存在肿瘤对导管、黏膜下腺体浸润分别为58%(38/65)和64%(9/14)。

2020年《中国消化道疾病内镜下射频消融术临床应用专家共识》[9]对于HGIN和早期食管鳞癌推荐首选内镜下黏膜切除术或内镜黏膜下剥离术治疗，RFA可尝试用于难以获得内镜下整块切除的病变，诸如环周病变、长病变、平坦病变等，亦可用于内镜切除治疗后残余病灶的消除。

Chen等[30]单中心回顾性研究纳入329例病理确诊为ESCN，即病理分期在HGIN及以上的病变，伴同时性多发碘淡染区，对ESCN进行内镜下切除，对同时存在的碘淡染区进行RFA治疗，结果显示操作相关狭窄、出血、穿孔发生率分别为 8.8%、3%、0.6%，初次RFA治疗3个月后LGIN及以上分期的病变完全消除率达96.7%，背景黏膜碘淡染区病理恶性程度降级率为70.2%，截至最后一次内镜复查，完全清除率为90.3%，异时癌肿发生率和局部复发率分别为3.9%和1.2%，提示联合治疗模式可能有效减少异时癌肿和局部复发的发生。Wang等[31]回顾性纳入8例肝硬化代偿期(Child-Pugh分级A级)伴食管静脉曲张，因存在平坦性ESCN，接受RFA治疗，治疗过程中未出现严重出血、穿孔、狭窄等并发症，第12个月所有患者获得病变的完全清除，并在中位时间21.6月的随访中无疾病的复发或进展。这一研究侧面证实RFA治疗的安全性，并提示该治疗手段可能可以用于难以耐受外科手术或内镜切除的早期癌肿患者。

综上，内镜下RFA治疗食管癌前病变及黏膜内癌有相对较高的有效性和安全性，对腺癌及其癌前病变的治疗体系相对成熟，关于RFA治疗早期鳞癌及其癌前病变的适应证、治疗模式、长期有效性尚需要更多前瞻性研究进行探索和确证。临床医师在应用RFA治疗癌前及早癌病变时应严格把握指征，并确保术后规律的随访。