血液透析浓缩物的临床应用及研究进展

叶晓燕，黄麒谕（通信作者），张海悦，魏滢

1 广东省医疗器械质量监督检验所 （广东广州 510663）；2 吉林省富生医疗器械有限公司 （吉林长春 130607）

1 引言

血液透析浓缩物是指血液透析、血液透析滤过及相关治疗用浓缩液或干粉。血液透析浓缩物在使用时，按指定比例用透析用水稀释成透析液，在血液透析治疗中它流动于透析器半透膜患者血液的对侧，通过对流、弥散、吸附和超滤等物理过程，与患者血液中的物质进行交换，调节患者血液中的成分，纠正电解质失衡、酸碱平衡紊乱，从而达到血液净化治疗的目的。

血液透析浓缩物分为醋酸盐型浓缩物和碳酸氢盐型浓缩物，早期血液透析使用碳酸氢盐透析，由于不能解决钙、镁沉淀问题，20世纪60年代用醋酸盐取代了碳酸氢盐，简化了操作方法。后来发现醋酸盐透析无法适用于每例患者，特别是老年患者和心血管功能不稳定患者。随着高流量透析及大面积透析器的使用，对醋酸盐不耐受患者增多，随着设备的改进和配制技术的提高，碳酸氢盐透析的应用又逐渐增多[1]。如今临床上已经普遍使用碳酸氢盐透析液进行血液透析。

随着医学技术的发展和透析技术的日臻成熟，透析治疗不仅要延长患者生命，还要逐步向提高患者生活和生存质量、降低远期并发症发生率的方向高效发展。本研究介绍近年来国内外出现的新型血液透析浓缩物的发展状况，并对其关键技术指标提出建议。

2 血液透析浓缩物的临床应用及研究进展

2.1 枸橼酸盐浓缩物逐步应用

目前临床上应用的碳酸氢盐透析液大多以醋酸/冰醋酸调节pH，使碳酸氢盐透析液的pH 保持在6.8～7.5之间，以防止CaCO3、MgCO3沉淀的产生。枸橼酸盐血液透析浓缩物是以枸橼酸调节pH 的碳酸氢盐透析浓缩物，是一种创新型透析浓缩物。

枸橼酸又名柠檬酸，分子式为C6H8O7·H2O，人体正常的肌肉代谢可生成枸橼酸，枸橼酸在输血或化验血样抗凝时，用作体外抗凝药。肾衰患者血液净化治疗中存在的主要难题是维持体外循环的抗凝问题。枸橼酸钠相对分子质量是258（去结晶水），属于小分子物质，所以透析液中的枸橼酸盐可以通过透析器半透膜进入血路，临床试验表明，其进入血液的浓度能够起到足够的抗凝作用：桂保松等[2]应用枸橼酸盐透析液对20例高危出血肾衰患者进行透析，结果发现，新型抗凝透析液可使FB 130UGA 型透析器中的活化凝血时间（activated clotting time，ACT）比基础值延长80%以上，滤器中的游离钙约为0.5 mmol/L，完全达到了局部充分抗凝的要求，证明枸橼酸盐透析液具有局部抗凝作用。《血液净化标准操作规程》（2021版）[3]规定首次透析患者的抗凝方案中可选择枸橼酸透析液进行局部抗凝的操作，且适用于活动性出血或高危出血风险的患者。由于具有较好的生物相容性且使用时无醋酸的刺鼻味道，枸橼酸盐血液透析浓缩物受到医护人员和患者的青睐，因此，对枸橼酸盐透析液的研发及临床应用也逐渐得到重视。

国际标准ISO 23500-4：2019《血液透析和相关治疗用液体的制备和质量管理—第4部分：血液透析和相关治疗用浓缩物》[4]规定：“在用枸橼酸取代醋酸的情况下，标签应正确反映这一变化，变更后的成分应在标示浓度±5%范围内或符合当地法规批准的质量标准”；YY 0598-2015《血液透析及相关治疗用浓缩物》[5]规定“在保存期限内，钠离子应为标示量的97.5%～102.5%，其他溶质的浓度应为标示量的95.0%～105.0%”。因此，透析液中枸橼酸根的浓度范围按标准中“其他溶质”的规定，即为标称值的±5%是合理的。YY 0598-2015中并未收载枸橼酸根含量的检测方法，但标准中说明应首先选用《中华人民共和国药典》中的方法，《中华人民共和国药典（2020年版 四部）》[6]通则3108枸橼酸离子测定法中收载了枸橼酸根的3种检测方法，经过方法学验证发现，第3法高效液相色谱法适用于检测透析液中的枸橼酸根含量。

2.2 在线使用联机B 干粉优势明显

血液透析液是由透析浓缩物A 液和透析浓缩物B 液组成，其中透析浓缩物A 液因呈酸性且为高渗溶液而不易长菌，血液透析浓缩物B 液的主要成分是碳酸氢钠，pH 值呈弱碱性（7.7～7.9），由于细菌在碳酸氢钠中繁殖能力很强，所以微生物污染一直是血液透析浓缩物B 液质量控制的关键点。血液透析浓缩物B 液的另一种形式为普通透析B 粉，需要人工配制成浓缩液再进行使用，其配制过程中也极易受到微生物污染，尤其是夏天温度高时，更有利于细菌的繁殖生长。陈海红等[7]研究了室内自然温度与透析液菌落的相关性，结果表明，在6～35 ℃范围内，室内温度越高，透析液菌落计数越高，血液透析浓缩物B 液的碳酸氢钠浓度为5%～8.4%，适宜微生物的生长繁殖，在监测过程中发现，即使是无菌浓缩物B 液开放4小时，其菌落数也可达2 000 cfu/ml 以上，并建议保存在20 ℃以下室内温度，以有效降低透析液染菌量。此外，由于碳酸氢钠溶液易受温度影响而造成碳酸氢钠分解、影响透析液浓度和pH 等问题。随着透析行业的发展，血液透析浓缩物B 液的质量也有了很大提升，但是运输及贮存条件成为控制此产品质量的关键问题。针对碳酸氢盐浓缩物，ISO 23500-4：2019[4]中规定了其标签应包括关于储存、搬运、运输及有关使用碳酸氢盐浓缩物可能出现细菌生长的警告，以及在混合浓缩物时应采取的预防措施。

为了解决上述问题，国外首先出现了在线使用联机B 干粉，在美国、澳大利亚、欧洲临床透析中已被广泛使用。在线使用联机B 干粉用于配合带有干粉支架的透析机，联机生成碳酸氢钠浓缩液。装有碳酸氢钠粉末的干粉桶/袋连接在血液透析机后，迅速溶解于透析用水中，配制成碳酸氢盐饱和溶液，从而得到浓缩物B 液，浓缩物B 液在透析机中与匹配的浓缩物A 液按标示的稀释比例配制成透析液。

相较于传统的血液透析浓缩物B 液，联机B干粉在使用、储运以及临床方面都具有明显的优势：首先，联机B 干粉借助透析机自动溶解成浓缩液，操作简便，减少人工配制工作量的同时，实现了自动化密封恒温配制，可降低微生物污染风险，避免冬天温度较低时碳酸氢钠溶解不完全而影响最终透析液的浓度和pH 值；其次，由于细菌污染风险较低，使得联机B 干粉尤其适合于超纯透析液的制备，从而进一步提高透析质量及透析患者的长期存活率，极大地降低了管理成本，解决了临床透析中心运营的痛点和难点[8]。但是，目前联机B 干粉价格还是相对较高，并且需要配备配套的透析设备，随着国产联机B 干粉取得注册证的数量增多，生产工艺逐渐成熟，联机B 干粉的价格逐步下降，将有更多有条件的医院使用联机B 干粉，我国各医院透析系统的整体质量也会得到提高。

2.3 超纯浓缩液是实现超纯透析的关键因素之一

常规透析液（ISO 23500-5：2019）[9]要求，细菌<100 cfu/ml，内毒素<0.5 EU/ml）存在细菌污染的风险，产生细菌内毒素，而细菌内毒素能够部分或者全部穿过透析膜。对于使用高度可渗透性的膜，如高通量膜，细菌内毒素可以通过透析膜进入血液，激活白细胞，导致炎症反应，使透析患者长期暴露于微炎症状态。在常规血液透析过程中推荐使用微生物指标质量相对较高的透析液，即所谓的超纯透析液。超纯透析液是指细菌含量低于0.1 cfu/ml，且内毒素含量低于0.03 EU/ml 的透析液[9]。超纯透析是随着医疗技术进步而发展起来的一种新型透析疗法，近年来已经被证实具有明显的优势，既能减少透析液污染，降低体内炎症反应和氧化应激水平、提高血清白蛋白和血红蛋白水平，改善患者的营养状态[10]，还能减少心血管疾病、透析相关骨病、并发症的发生等，从而提高患者生命质量并延长患者存活期[8]。日本相关研究表明，应用超纯透析可以降低因内毒素水平过高而引起的患者全因死亡率[11]。由于制备透析液用的水和浓缩物均可产生内毒素，因此实现超纯透析的关键点包括如下3方面：（1）严格的透析用水保证（细菌<0.1 cfu/ml，内毒素<0.03 EU/ml），在设备的终端使用细菌内毒素过滤器装置进一步保障透析用水的品质；（2）透析机及管路定期消毒灭菌，保证透析液不受污染；（3）使用超纯透析浓缩液和在线使用联机B 干粉。

为实现血液透析浓缩液超纯标准，部分企业改进了制备浓缩液的生产工艺：（1）提高生产环境洁净度，增加局部百级生产的操作台；（2）提高超纯浓缩液使用的制备用水质量，制备用水经过砂滤过器、软化、活性炭吸附和反渗制取后，经紫外线照射后制得；（3）浓缩液使用更精密过滤器（过滤孔径为0.22 μm、0.15 μm 或0.10 μm）过滤，同时增加过滤次数；（4）溶解和搅拌或灌装过程中增加灭菌方法；（5）全程采用无人机械灌装、密封技术。通过使用超纯浓缩液，可以延长浓缩液的有效期、降低浓缩液细菌污染的风险。但由于超纯浓缩液的生产成本较高，目前只有极少数企业生产的浓缩液能达到内毒素<0.03 Eu/ml 的要求。

2.4 个性化处方透析浓缩物应用广泛

透析液成分直接影响血液透析患者临床状况及预后，且血液透析患者存在个体差异，特别是对于特殊患者，需要随病情的发展不断改进和更新透析液的处方含量，使患者电解质酸碱达到生理性平衡。使用个性化处方透析液可减少透析并发症的发生，提供不同离子浓度的透析液能体现医院的透析质量，是实现临床个体化治疗的重要部分。常规透析液配方约含Na+138 mmol/L，K+2.0 mmol/L，Ca2+1.5 mmol/L，Mg2+0.5 mmol/L，Cl-108 mmol/L，HCO3-32 mmol/L，不含葡萄糖。表1列举了多个个性化处方透析浓缩物的概况。

表1 个性化处方透析浓缩物方案

强制性行标YY 0598-2015《血液透析和相关治疗用浓缩物》[5]规定“钠离子的浓度应为标示量的97.5%～102.5%，其他溶质的浓度应为标示量的95%～105%”，但是为了真正实现个性化处方透析方案，离子浓度的标准范围应以临床需求的数据为基础，在行标规定的基础上更加严格。

2.5 其他血液透析浓缩物的研发

2.5.1 高度浓缩的血液透析浓缩物

一般血液透析需要进行4 h，透析前预冲需要进行30 min，整个过程中透析液流速控制在500 ml/min，即每小时需要透析液30 L，4.5 h 则需要透析液约135 L。使用传统血液透析浓缩物上机后，将浓缩物A 液稀释35或36.83的倍数，需要浓缩物A 液的理论量为3.86 L 或3.67 L。为降低浓缩液的运输、储存和包装成本，科研人员不断探索研究，通过调整配方，研发出更环保的高度浓缩的血液透析浓缩物（1+44），可使浓缩物A 液稀释45倍，需要浓缩物A 液的理论量仅为3 L，这样就使浓缩物A 液的体积减少20%左右，可以大大降低塑料包材的使用。随着中国绿色发展理念的提出，为促进人与自然和谐共生，使用节能环保的高度浓缩血液透析浓缩物也是未来发展趋势之一。

2.5.2 国际上出现的含添加剂透析浓缩物

枸橼酸焦磷酸铁（ferric pyrophosphate citrate）是由美国罗克韦尔医疗公司（Rockwell Medical, Inc.）开发的一种用于铁替代产品、可维持血液透析依赖型慢性肾脏疾病（hemodialysis dependent-chronic kidney disease，HDD-CKD）成年患者血红蛋白水平。该产品于2015年1月在美国首次被批准，并以商品名“Triferic”上市销售，是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的首个透析用铁替代药物，通过将此药物添加到碳酸氢盐血液透析浓缩液中，生成含铁为2 μmol（110 μg/L）的血液透析液，可直接向骨髓输送铁，患者不需要静脉注射铁就可以维持正常血红蛋白水平[17-18]。

文献指出，血液透析治疗后，加重了体内游离氨基酸库的代谢紊乱，一次血液透析就有5～8 g 的游离氨基酸从透析液中丢失，导致患者营养不良。平衡型氨基酸浓缩液是一种由人体必需的8种氨基酸作为pH 调节剂和营养剂的浓缩液，其氨基酸基本系数与血浆相似，基本浓度与透析膜内外平衡。平衡型氨基酸透析液能减少维持性血液透析患者氨基酸的丢失，改善患者体内的氨基酸代谢紊乱，同时有可能减轻体内的微炎症反应[19]。

2.5.3 双室袋无钙血液透析液

最早的透析液是碳酸氢盐透析液，由于不能解决透析过程中的CaCO3、MgCO3沉淀问题，被醋酸盐透析液所替代，随着科技的发展，又从醋酸盐透析液过渡到碳酸氢盐透析液。将A、B透析液分开包装，使用时现配现用，可有效减少CaCO3、MgCO3沉淀，但仍不能完全避免沉淀，只能尽量减少。

费森尤斯在中国国际进口博览会上展出了专为连续肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy，CRRT）枸橼酸抗凝研发的Ci-Ca K2无钙透析液[20]，该透析液为双室袋无钙血液透析液。双室袋血液透析液采用特别的包装设计，将透析液成分分为一小一大两个包装腔，分别放置酸性溶液和碱性缓冲液，使用前将双室袋折叠起来，待虚焊被全部打开后，将两腔室中的溶液充分混成透析液。该透析液需配合枸橼酸钠注射液和氯化钙注射液用于枸橼酸抗凝连续性静脉-静脉血液透析（continuous veno-venous hemodialysis，CVVHD）治疗。这一设计在临用前进行混合，有效解决了CaCO3、MgCO3沉淀问题，提高了透析液的稳定性。

3 总结

随着新材料、新技术、新工艺的发展，血液透析技术在不断进步。新型血液透析浓缩物在生物相容性、质量稳定性、微生物水平，以及对患者的营养状况、代谢状况及肾脏的保护方面具有多种优势，可为肾衰患者提供更优质的选择。但是，部分产品价格相对昂贵、需要配备配套的透析设备或制水系统，也可能带来新的安全风险。因此，研发人员需要进一步研究新型血液透析浓缩物对终末期肾病患者的长远影响，以全面提高产品的安全性、有效性及实用性。