儿童Miller-Fisher 综合征不同分型及非典型表现临床分析

王蕾 邓亚仙 徐娟玉 王雅洁

首都医科大学附属北京天坛医院（北京 100070）

2014 年多国专家制定了吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）和Miller-Fisher综合征(Miller-Fisher syndrome，MFS)新的诊断和分类标准[1]。其中，MFS 分为经典型MFS、急性眼肌麻痹（acute ophthalmoparesis，AO）、急性共济失调、急性上睑下垂、急性瞳孔散大、Bickerstaff脑干脑炎(Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE)和急性共济失调嗜睡7型，早期治疗多数预后良好。由于该病存在较多变异型，故认识不同分型的典型和非典型表现，可规范诊断、及时治疗。本文分析19例MFS患儿的临床特点，以提高对该病的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾收集2018年1月至2022年3月首都医科大学附属北京天坛医院收治的19例MFS患儿的临床资料。经典型MFS10例，不完全MFS（急性眼肌麻痹）1例，MFS/BBE重叠2例，MFS/GBS重叠6例。纳入标准：符合MFS诊断及分类标准[1]。排除标准：除外其他原因所致的周围神经病变。

1.2 方法

回顾性分析患儿的临床资料，包括年龄、性别、前驱感染史、临床症状、体征、脑脊液检查结果（脑脊液蛋白正常值<45 mg/dL）、周围神经病抗体、神经电生理检查、头及脊髓MRI、自身免疫性抗体、甲状腺抗体等。周围神经病抗体采用免疫印迹法进行检测。神经电生理检查包括双侧腓总神经、胫神经、正中神经、尺神经的潜伏期，传导速度，复合肌肉动作电位以及F波等。

1.3 统计学分析

数据分析采用SPSS 23.0统计软件。计数资料用百分比表示，计量资料用M（P25～P75）表示。

2 结果

2.1 一般资料及临床表现

19例患儿中，男性7例，女性12例，中位年龄是9岁（6～11岁），病程中位时间18天（11～30天）。

19例患儿中，存在诱因10例（52.6%），前驱症状至出现中枢神经系统症状中位时间是7天（3.5～8天）。19例均有颅神经受损，三组眼动神经（Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ）均受损18例，表现为不同程度的眼肌麻痹，眼睑下垂，眼球活动受限，视物重影（其中仅右侧受累2 例），1例仅损伤动眼神经表现为眼睑下垂，3例存在眼内肌麻痹，表现为双侧瞳孔散大或不等大，对光反射迟钝。第Ⅶ颅神经受损5例，第Ⅸ、Ⅹ颅神经受损5例。13例有感觉异常。2例有自主神经功能障碍，表现为排尿困难、皮疹、多汗。7例存在其他少见症状，表现为凸眼、双眼胀痛、视力下降、头晕、上眼睑肿胀。

2.2 辅助检查

所有患儿均行腰穿，脑脊液细胞数均正常，脑脊液蛋白-细胞分离7 例，自起病至发现脑脊液蛋白-细胞分离中位时间为18 天（11.5～28.5 天）。16例送检脑脊液24 小时鞘内IgG 合成率和特异性寡克隆区带（SOB），2例24小时鞘内IgG合成率升高，最高37.75，SOB 均正常。8 例周围神经病抗体阳性。1 例重症肌无力抗体阳性。神经电生理检查异常6 例。7 例伴有甲状腺抗体和/或自身抗体谱部分抗体阳性。均行头颅及脊髓增强MRI，1例头颅影像学检查异常（图1），余病例未见明显异常。1 例脑电图异常，表现为广泛性慢波发放。2 例血EBV-DNA阳性。

图1 MFS/BBE 患儿影像学表现

2.3 治疗及预后

19例均给予静脉用丙种球蛋白（IVIG）治疗，总量2 g/kg，分5天静点；同时应用B族维生素如甲钴胺等营养神经药物及康复治疗。2例给予2轮IVIG，1例给予3轮IVIG，余16例均为1轮IVIG。均未接受血浆置换及其他免疫治疗。其中2 例遗留轻度眼睑下垂、构音障碍及肢体肌力减退，其余17例呈单相病程，病情完全恢复，此17例从发病至恢复中位时间为4个月（2～7个月）。

3 讨论

MFS在儿童任何年龄段均可发病，文献报道125例GBS 患儿各年龄占比分别为：0～3 岁26%，4～7岁26%，8～11岁23%，12～15岁26%[2]。本研究无明显年龄分布特点。MFS 四季均可起病，本研究中于11～3月份起病12例（63%），以冬春季节起病居多，可能与冬季前驱病毒感染增多有关[3]。不同文献报道的易感季节不同，可能与前驱疾病季节性区域差异有关。前驱感染的可能机制为分子模拟产生交叉免疫反应，引起周围神经的髓鞘或轴突受损。本文报道的10例有前驱感染，其中8例呼吸道感染，提示MFS以呼吸道感染多见。文献报道107例MFS患儿的前驱感染中，上呼吸道感染37例、胃肠道感染4例[4]。尚无证据支持与疫苗接种有关[5]。

以眼外肌麻痹为主要表现者需与以下疾病进行鉴别：神经源性损伤如动眼神经麻痹（颅内肿瘤、动脉瘤、炎症、外伤等所致）、神经肌肉接头疾病如重症肌无力（眼肌型）、肌源性疾病如慢性进行性眼外肌麻痹等。本文中1例患儿有眼睑下垂及眼外肌麻痹，有凸眼表现，甲状腺功能及抗体正常，且无其他甲状腺功能亢进表现，不支持甲亢，凸眼原因可能为眼外肌薄弱致眼球位置松弛有关；此患儿病初查血重症肌无力抗体阳性，但1个月后复查抗体转阴，症状无晨轻暮重波动性，新斯的明实验阴性，低频重复电刺激阴性，不支持重症肌无力；该患儿发育正常，眼底及头增强MRI未见明显异常，除外其他疾病，同时存在共济失调及腱反射消失，符合MFS三联征，存在脑脊液蛋白-细胞分离，丙种球蛋白治疗后6个月症状逐渐缓解，呈单相病程，未复发，支持MFS，此例提示不应单以抗体阳性为诊断标准，应结合临床等综合分析，且存在凸眼，为非典型临床表现，此例患儿表现扩大了MFS表型谱。

不完全MFS症状单一，诊断困难。本文中1例患儿表现为单侧眼睑下垂及外展受限，就诊时病程已6个月，但达峰时间为3周，之后无特殊诊治进入平台期，结合发育正常，无家族史，四肢肌力正常，血乳酸正常，眼底及头颅影像学正常，症状无波动性，新斯的明试验阴性，低频重复电刺激阴性，血GQ1b-IgM、GD1b-IgM阳性，除外其他疾病，诊断为不完全MFS（急性眼肌麻痹），抗体阳性为支持证据。眼肌麻痹包括眼外肌麻痹和眼内肌麻痹（瞳孔改变），3例有瞳孔散大，直径约4 mm，双侧直接、间接对光反射迟钝。本文中未见仅表现为眼内肌麻痹患儿，但结合文献报道，瞳孔麻痹可伴或不伴有眼外肌麻痹、共济失调及腱反射减弱或消失[6]，瞳孔麻痹比复视更早恢复[7]。

本文中2 例存在视物模糊的非典型表现，查眼底及视觉诱发电位均未见明显异常，结合临床表现、头脊髓影像学检查、血和脑脊液AQP4等抗体，不支持视神经脊髓炎谱系疾病，此2 例患儿均有瞳孔散大，对光反射迟钝，考虑视物模糊原因可能与睫状肌收缩功能受到影响有关，目前尚无证据支持MFS致视神经受损。陈丹阳等[8]报道1 例患者表现为单侧瞳孔散大、对光反射迟钝及视物模糊，无其他伴随症状，结合血抗GQ1b抗体阳性诊断为不完全MFS（急性瞳孔散大）。本文中其他非典型表现为眼球胀痛1例，上眼睑肿胀1例，此2例患儿均行甲状腺功能等相关检查除外其他疾病，国外有相关症状报道[9]。上眼睑肿胀为国内首例报道，机制不明。

本文中累及面神经5例（26%），累及舌咽、迷走神经5例（26%），提示MFS患儿除最易累及的眼动神经外，其次易受损的是面神经、舌咽神经及迷走神经。一项研究显示48例MFS患者中球麻痹发生率较高，单纯MFS组22%，MFS/GBS或MFS/BBE重叠组78%，82%患者在起病7天内出现球麻痹[10]。一项纳入42例伴有颅神经受损的GBS患者研究中，同样以舌咽、迷走、动眼、面神经最易受累[11]。

本文中3 例有全头部胀痛、头晕。一项对38 例MFS 患者分析中，6 例伴有头痛，分别位于框周、颞叶及全头部，病因不明[12]。

本文中2例有自主神经功能受损，1例为MFS/BBE重叠，1例为MFS/GBS重叠，表现为排尿障碍、出汗增多等，均为交感神经受累的症状。重叠型更易出现自主神经功能障碍，交感神经更易受累，预后更差[13-15]。

抗神经节苷脂抗体方面，本病血清抗体阳性高于脑脊液，脑脊液阳性者多与血清重叠，推测免疫反应破坏血脑屏障，血清抗体产生后进入脑脊液所致。本文中8例抗体阳性，其中1例脑脊液和血清同时阳性。本文有3例可诊断抗GQ1b抗体综合征，2001年Odaka等[16]提出抗GQ1b抗体综合征的概念，核心症状是眼外肌麻痹，特征性抗体是GQ1b阳性，同时也可伴有其他抗体的阳性。主要包括MFS、BBE、伴有眼外肌麻痹的GBS和不伴有共济失调的急性眼外肌麻痹这四类疾病。GQ1b高表达于颅神经（Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ、Ⅹ）、神经肌肉接头和肌梭中，故常见眼外肌麻痹、共济失调，严重者侵犯脑干网状结构，出现意识障碍。本文2例经典型MFS血清GM1-IgG阳性，GM 1 在空肠弯曲菌感染的急性运动轴索神经病中阳性率较高，在MFS 中报道较少，既往报道1 例33岁女性，以复视、共济失调为主要表现，伴有GM 1和GD1a抗体阳性，确诊MFS[17]。本文1例血GM2-IgM阳性，存在EB病毒感染，有舌咽、迷走神经受累，病情重、病程长，但预后较好。GM2可以出现在所有颅神经和脊神经的腹根和背跟中，其浓度低于其他抗体。GM2-IgG阳性以颅神经受累和共济失调更常见，颅神经中以面瘫和球麻痹更多见[18]。本文2 例Sulfatide抗体阳性的患儿均有感觉异常，Sulfatide抗体阳性常有疼痛或感觉异常，特异性差，多合并其他抗体阳性。本文报道增加了MFS的抗体谱。

新诊断方法有助于识别MFS不同分型，随着疾病进展，分型可能会随之变化。详细询问病史，注意鉴别诊断，遇到单纯眼外肌或眼内肌麻痹、单纯共济失调的患儿，应注意识别不完全MFS，在考虑诊断MFS后，应详细查体，包括眼球运动、瞳孔、视力、眼睑、自主神经、肌力、感觉、共济等，进行充分的诊断和鉴别诊断。