SHH 型髓母细胞瘤患儿临床特点及预后因素分析

高文超 孙艳玲 李苗 任思其 杜淑旭 武万水 孙黎明

首都医科大学附属北京世纪坛医院儿科（北京 100038）

髓母细胞瘤（medulloblastoma，MB）是儿童最常见的恶性脑肿瘤，目前通过手术联合放化疗等综合治疗，5年总体生存（overall survival，OS）率可达70.0%～80.0%[1]。随着分子生物学技术的发展，通过WHO（2016）中枢神经系统肿瘤分类将MB 分为4 个不同亚群：WNT 型（wingless）、SHH 型（sonic hedgehog）、3型（Group 3）、4型（Group 4）[2]。其中，约30.0%的MB为SHH型[3]，现有研究认为其发病机制为SHH通路激活所致[4]，预后相比WNT型差，而与3 型比较预后较好[5]。本文旨在总结SHH 型MB患儿的临床特征，寻找预后影响因素，以加深对该型MB的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2015 年6 月至2019 年10 月首都医科大学附属北京世纪坛医院儿科收治的初治MB 患儿的临床资料。研究对象纳入标准：①组织病理学诊断为MB；②分子分型为SHH型。排除标准：①曾在外院接受过化疗；②资料不完整或失访。

本研究为临床观察研究，临床诊断和治疗均在首都医科大学附属北京世纪坛医院儿科完成。所有临床数据在临床常规治疗过程中收集获得，本研究通过医院医学伦理委员会批准，批准文号：sjtky11-jy-2020（3），患儿监护人签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 包括性别、年龄、肿瘤部位、手术范围、肿瘤分期、病理分型、基因变异和染色体改变结果。

1.2.2 分组及相关定义 根据患儿的手术切除情况，肿瘤完全切除（gross total resection，GTR）指肿瘤全部切除；近全切除（near total resection，NTR）指肿瘤全部切除，仅留不易切除的薄层基底部，且残瘤<1.5 cm2；次全切除（subtotal resection，STR）指肿瘤大部分切除，但残瘤>1.5 cm2[6]。根据Chang's 分期标准分为4期[7]，其中无转移为M0；脑脊液（CSF）中找到肿瘤细胞为M1；小脑、第三脑室、侧脑室或蛛网膜下结节性种植为M2；脊髓蛛网膜下腔转移为M3；脑脊髓轴外转移为M4，本研究中M1～M4统称为M+。根据组织病理学分为经典型MB（classic medulloblastoma，CMB）、促纤维增生/结节型MB（desmoplastic/nodular medulloblastoma，DMB）、广泛结节型MB（medulloblastoma with extensive nodularity，MBEN）和大细胞/间变型MB（large-cell/anaplastic medulloblastoma，LC/A）[8]。根据危险度分层，M0、TP53野生变异、无MYCN扩增者为标危，存在MYCN扩增、>1岁M+、TP53野生变异者为高危，存在TP53变异为极高危[9]。

1.2.3 治疗方案 <3岁患儿，组织病理学为DMB或MBEN 的M0期患儿，根据欧洲血液肿瘤协作组脑肿瘤2000（HIT-2000）方案化疗[10]：①环磷酰胺0.8 g/m2，d 1～3；长春新碱 1.5 mg/m2，d 1。②甲氨蝶呤 5 g/m2，d1；长春新碱1.5 mg/m2，d1。③甲氨蝶呤 5 g/m2，d1；长春新碱1.5 mg/m2，d1。④卡铂 200 mg/m2，d1～3；依托泊苷 150 mg/m2，d1～3。4 组交替化疗3 轮，无放射治疗；CMB、LC/A 和M+患儿先行上述HIT-2000 方案化疗，待患儿年龄≥3岁或存在疾病进展时行放射治疗。≥3 岁患儿，M0患儿根据欧洲血液肿瘤协作组脑肿瘤2000（HIT-2000）方案化疗，采用上述①和④，交替1 轮。之后颅脑照射治疗（craniospinal irradiation，CSI）剂量为23.4～26.0 Gy，颅窝增强照射（posterior fossa boost，PB）至54.0～58.0 Gy。随后继续巩固化疗：顺铂70 mg/m2，d1；长春新碱 1.5 mg/m2，d1、8、15；洛莫司汀75 mg/m2，d1，每42天为一疗程，共8疗程。M+患儿先行HIT-2000 方案化疗：上述4 组交替2轮，肿瘤控制后予CSI 36.0 Gy，后继续巩固化疗4疗程[10]。

1.2.4 随访 治疗期间每3 个月完善全脑全脊髓MRI检查；治疗结束2年内每3个月复查头颅MRI，每6个月复查脊髓MRI；治疗结束2～5年，每6个月复查头颅和脊髓MRI；5年后每年复查1次全脑全脊髓MRI。无事件生存（event-free survival，EFS）期定义为从手术切除肿瘤时间开始，至患者出现肿瘤复发、播散或病情进展的时间，这段时间的生存率称为EFS 率；OS 期定义为从手术切除肿瘤的时间开始，至患者因肿瘤进展或其他原因出现死亡的时间，这段时间的生存率称为OS率。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0 统计软件进行数据分析。非正态分布计量资料以M和（P25～P75）表示。生存率采用累积生存率±标准误表示，生存关系单因素分析采用Kaplan-Meier法，组间生存率的比较采用log-rank检验，危险因素多因素分析采用Cox 比例风险回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

研究期间MB患儿共有578例，其中325例完善分子分型检查，103 例为SHH 型，失访4 例，共纳入99例SHH型MB患儿。中位年龄6.0（3.3～6.0）岁，≥3岁75例、<3岁24例，男62例、女37例，男女比例1.6∶1。M066例、M+33例，GTR 72例、NTR 27例，DMB 62例、MBEN 17例、CMB 18例、LC/A 2例。肿瘤位于中线部位（四脑室、后颅窝、小脑蚓部）68例，小脑半球18 例，播散13 例。标危57 例、高危34例、极高危8例。患儿出现频率较高的染色体改变及基因变异、扩增见表1。其中，<3岁者占比24.2%，病理分型为DMB的患儿15例，MBEN 7例，LC/A及CMB 各1 例。此外，2 例患儿存在SUFU 胚系变异，并符合Gorlin-Goltz综合征的诊断。

2.2 生存分析结果

截至2021 年10 月31 日，99 例患儿中位随访时间为3.2（2.2～4.1）年，3年EFS率为（61.0±5.0）%，3年OS率为（72.2±4.6）%，5年OS率为（70.6±4.7）%。随访过程中，39例出现进展或复发，占比为39.4%，其中，19 例全中枢播散转移，8 例颅内播散，10 例为局部或原位复发，2 例为脊髓种植转移。复发患儿中位进展或复发时间为1.0（0.5～1.5）年，中位生存时间为1.8（1.1～3.2）年，3 年OS 率为（30.6±7.4）%。

<3 岁组SHH 患儿中15 例病理分型为DMB 者3 年OS 率为（80.0±10.3）%，其中9 例M0期患儿仅行化疗后续未放疗；7 例MBEN 者3 年OS 率为（57.1±18.7）%，其中3例M0期患儿仅行化疗未放疗；2例SUFU胚系变异者均在化疗过程中出现肿瘤播散。12例未行放疗患儿截至随访结束未出现复发。

2.3 预后影响因素分析

根据log-rank 检验分析结果，M+患儿较M0患儿预后差，3 年OS 率及EFS 率差异有统计学意义（P<0.05）；肿瘤位于中线部位的患儿3 年OS 率及EFS率较肿瘤位于小脑半球、播散者高，差异有统计学意义（P<0.05）；不同危险度分组之间3 年OS 率及EFS率差异有统计学意义（P<0.05）；病理分型为LC/A者预后最差，为DMB及MBEN者预后相对较好，3年OS率及EFS率差异有统计学意义（P<0.05）；有GLI2、MYCN扩增或TP53变异者预后差，3年OS率及EFS率差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 SHH患儿总体OS率及EFS率的单因素生存分析结果()

表1 SHH患儿总体OS率及EFS率的单因素生存分析结果()

注：1）包括四脑室、后颅窝、小脑蚓部

Cox 回归模型分析发现M+，存在TP 53变异或MYCN、GLI2扩增，病理分型为LC/A为影响预后的独立危险因素（P<0.05）。见表2。

表2 SHH患儿总体OS影响因素的Cox回归模型分析

3 讨论

M B 是儿童最常见的神经系统恶性肿瘤之一，目前随着分子生物技术的发展，已将M B分为4 个不同的亚群（WNT 型、SHH 型、3 型、4 型）[2]，不同亚型的MB 患者在发病机制、临床特征及预后方面存在一定差异，本研究着重对SHH型MB患儿进行分析，总结其临床特征，寻找预后影响因素，进一步增加对该型MB 的认识，并为SHH 型MB患儿的分层治疗提供前期临床研究基础。

相关研究认为SHH型MB占总体MB的30.0%左右，男女比例1.5:1，5年OS率为75.0%[11]。本研究完善分子分型检查的325 例MB 患儿中，SHH 型患儿有103例，占比为31.7%，男女比例为1.6:1，3年OS率为（72.2±4.6）%，5年OS率为（70.6±4.7）%，与既往报道相近。目前多项研究发现MB 患儿经过治疗后仍有1/3 左右复发，且多于确诊后1.5 年内复发，复发患儿的预后较差，有研究发现复发MB患儿的中位生存时间仅为0.5年[12-14]。本研究SHH型MB患儿3年EFS率为（61.0±5.0）%，随访过程中有39例出现复发或者进展，复发方式多为颅内或全中枢播散，复发率为39.4%，中位复发时间为1.0年，复发患儿中位生存时间仅为1.8年。

研究发现，术前播散转移者占SHH 型MB 患儿的15.0%～20.0%[15]，在本研究中发现M+患儿占比为33.3%，略高于既往报道。一项针对270例MB患儿的研究中发现术前播散转移者预后不佳，M+患儿3年OS率<50.0%，为影响患儿预后的独立危险因素，并发现病理分型为DMB 及MBEN 者预后较好，8 年OS 率为76.0%，LC/A 者预后最差，7.5 年的OS率仅为14.0%[16]。另一针对48例SHH型MB患儿的研究也发现，M+、病理分型为LC/A为影响患儿预后的危险因素[17]。本研究中发现，M+患儿3年OS 率为（56.3±8.9）%，明显低于分期为M0者的（80.1±5.0）%，与既往报道一致。本研究中2例病理分型为LC/A的患儿，生存期分别为0.4及1.5年，预后较差，而病理分型为DMB 及MBEN 者3 年OS率明显高于病理分型为CMB者，预后较好，与既往报道相符。

有研究认为存在TP 53变异、MYCN及GLI 2扩增为影响SHH 型MB 患儿预后的因素[17]。本研究中也发现存在TP 53变异、MYCN及GLI 2扩增的患儿预后差，3 年OS 率为0，为影响患儿预后的独立危险因素。此外，目前最新进展中根据基因变异及术前播散等依据将SHH 患儿分为不同的3 级危险度，不同危险度间总体OS 率存在差异，标危患儿5年OS 率为75.0%～90.0%，高危患儿5 年OS 率为50.0%～75.0%，极高危患儿5年OS率<50.0%[18]。本研究中标危患儿3年OS率为（89.4±4.1）%，高危患儿3 年OS 率为（57.9±8.7）%，极高危患儿3年OS率为（12.5±11.7）%，与既往研究基本相符。

此外，不同分子分型MB 的肿瘤起源部位间也存在差异，研究发现SHH 型MB 患儿肿瘤多起源于小脑半球[19]，但本研究中仅18 例（18.2%）起源于小脑半球，69 例（69.7%）肿瘤起源于中线部位（四脑室、小脑蚓部等），与既往报道不相符，因既往均为国外研究，故不除外与种族差异相关，且研究样本量小可能存在统计学差异，仍需继续扩大样本量进行研究。此外，log-rank检验显示肿瘤起源于小脑半球者及播散起病者预后差，但Cox 回归分析显示其并非为影响预后的独立危险因素。

既往报道认为儿童SHH多见于婴幼儿，但本中心中<3岁的SHH患儿仅占24.2%。多项研究认为对于<3 岁且病理分型为DMB 及MBEN 者仅化疗即可达到较高OS率，且因放疗对婴幼儿近期、远期不良反应大，若无肿瘤进展不再行放射治疗[20-22]。德国HIT-2000 多中心试验中19 例<3 岁DMB 及MBEN 患儿行静脉化疗联合脑室内注射甲氨蝶呤，5年EFS率为（90.0±7.0）%，5年OS 率为 100%[21]。另一项美国研究发现，<3岁DMB及MBEN患儿仅行化疗，5年EFS 率为（77.0%±9.0）%，5年OS率为（85.0±8.0）%[22]。本研究中M0期且无MYCN扩增的9 例DMB 及3 例MBEN 患儿HIT-2000 方案化疗后未行放疗，截至随访结束未出现复发。相关研究发现存在SUFU胚系变异者预后相对差，5 年EFS率和OS率分别42.0%和66.0%[23]。本研究2例SUFU胚系变异者也均较快出现肿瘤播散进展。故M+、MYCN扩增及SUFU胚系变异可能为影响<3岁DMB及MBEN患儿的预后因素，而无上述危险因素者可考虑仅化疗，不再行放疗。

目前关于分子生物学及基因研究的进展中将SHH型再分为SHH-α、SHH-β、SHH-γ和SHH-δ 4种亚型，儿童以前3型多见[24]。SHH-α型特点为多存在MYCN和GLI2扩增，其中TP53变异通常与这些扩增之一同时发生，通常预后较差；SHH-β型及SHH-γ型多见于婴幼儿，其中，SHH-β型多伴有肿瘤转移，患儿的OS率较低，SHH-γ型多数以MBEN分型为主，预后相对较好。此外，目前多项着重于研究SHH通路相关靶向药的试验正在进行[3]，可能在SHH 型MB 治疗方面产生重大突破。故未来应进一步对患儿细化亚型分型并行个体化治疗。

综上，本研究发现存在M+、LC/A、TP 53变异、MYCN或GLI 2扩增者预后相对较差。病理分型为DMB及MBEN的婴幼儿无上述危险因素且无SUFU胚系变异者预后较好，可不放疗。但患儿病例数少，随访时间短，可能存在统计学上的偏倚。此外，应对患儿进一步完善基因检查及分子分型，细化亚型并进行个体化治疗。