不同肾小球滤过率估算方程在15～18 岁慢性肾脏病儿童中应用比较

匡仟卉柠 高春林 朱 虹 杨 晓 彭映潮 夏正坤

1.东部战区总医院儿科（江苏南京 210002）；2.东部战区总医院核医学科（江苏南京 210002）；3.南方医科大学南京临床医学院儿科（江苏南京 210002）

近年来，儿童慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）发病率逐年升高，已成为严重威胁全球公共健康的疾病之一，为社会带来了沉重的负担[1]。CKD 如若不及时进行有效干预，大部分儿童最终进展至终末期肾脏病（end-stage renal disease，ESRD），需进行肾脏替代治疗，不仅严重影响患儿的身心健康，还大大增加了病死率。现有数据显示，美国儿童期开始透析治疗的CKD 患者的平均预期寿命仅为38岁。相较于成人CKD，儿童CKD患者需要花费更高的人均成本[2]。CKD的早期诊断对改善其治疗与预后至关重要。肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）作为评估肾功能的可靠指标，越来越受到重视。目前，儿童GFR 主要可通过测量物质清除率、血液循环标志物以及估算的GFR（estimated glomerular filtration rate，eGFR）公式进行评估[3]。其中，eGFR 公式因其操作简便、准确性较高，临床应用最为广泛。但对于青春期儿童来说，当从现有儿童eGFR公式转换为成人eGFR公式时会产生很大偏差[4]。本研究以99mTc-DTPA肾动态显像测定为金标准GFR（sGFR）[5]，比较不同GFR 估算方程在15岁以上青春期儿童肾功能评估中的作用，以期为临床应用提供更好的参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2015 年1 月至2021 年3 月于东部战区总医院儿科住院的CKD 患儿的临床资料。纳入标准：①年龄15～18 岁。②符合2012 年国际肾脏病组织“肾脏病：改善全球预后（Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO）”临床实践指南中关于CKD 的定义，肾损伤（表现为白蛋白尿、尿沉渣异常、肾小管相关病变、组织学异常、影像学所见结构异常、肾移植病史）超过3 个月；GFR<60 mL/(min·1.73 m2)超过3 个月。排除标准：①ESRD 已接受肾脏替代治疗；②使用影响血肌酐（Scr）、血胱抑素C（CysC）测定的药物，如西米替丁、大剂量糖皮质激素等；③脱水、严重水肿；④严重心功能不全；⑤肥胖[6]、营养不良[7]；⑥急性肾损伤；⑦甲状腺功能异常、酮症酸中毒；⑧未同时完善血尿素氮（BUN）、Scr、CysC 及99mTc-DTPA 肾动态显像检查。

1.2 方法

1.2.1 sGFR 测定 采用99mTc-DTPA 肾动态显像Gates 法作为sGFR 的测定方法。患儿取仰卧位，使双肾处于探头探测范围内，肘静脉推注99mTc-DTPA 0.5 mL后立刻行双肾动态显影检查，1 min 内连续采集30帧图像，而后20 min 内连续采集20帧图像。测量结束后，将放有显像剂的空注射器测量10 s，输入患儿身高、体重，得出双肾GFR，并用Haycock公式[8]进行体表面积校正。

1.2.2 血清CysC 和Scr 检测 入院后第二天清晨抽取患儿空腹静脉血2 mL，采用胶乳增强免疫比浊法检测血清CysC（试剂由宁波普瑞百生物技术股份有限公司提供）。采用肌氨酸氧化酶法测定Scr（试剂由四川迈克生物科技股份有限公司提供）。检测仪器均为日立Hitachi 7600-210型全自动生化分析仪。

1.2.3 eGFR计算公式 包括改良Schwartz公式[9]、CAPA 公式[10]、Counahan-Barratt 公式[11]、Filler 公式[12]、CKD-EPI-Scr 2009[13]、CKD-EP ICysC2012[14]、LMR18[15]、FAS公式[16]。见表1。

表1 GFR估算公式计算方法

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0 统计软件进行数据分析，采用Kolmogorov-Smirnov法检验数据分布。计量资料符合正态分布的以均数±标准差表示，两组间比较采用配对或两独立样本t检验；非正态分布的以中位数（M）（P25～P75）表示。计数资料以例数（百分比）表示。以sGFR为金标准比较8种公式（eGFR）的偏倚、精确性、准确性，并以Pearson分析eGFR与sGFR的相关性。偏倚定义为各公式得出的eGFR 与sGFR差值的平均值；精确性定义为eGFR 与sGFR 差值的标准差[5]。不同公式的准确性用其测得的eGFR在sGFR ±30%范围内的百分数（P30）表示[5]，并用Mc-Nemar检验比较各公式的准确性。以sGFR<60 mL/(min·1.73 m2)作为肾功能不全的诊断指标[17]，采用受试者工作特征（ROC）曲线分析各公式对于肾功能不全的诊断效能。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

研究期间收住的114例CKD患儿中，排除已进行肾脏替代治疗3例、使用大剂量糖皮质激素1例、严重水肿或肥胖7例、急性肾损伤2例、未完善BUN等实验室检查13例，最终纳入88例患儿。男56例、女32例，中位年龄17.0（16.0～18.0）岁，中位Scr为73.2（60.1～91.9）μmol/L，中位CysC为1.1（0.9～1.4）mg/L，平均sGFR为（93.4±31.3）mL/(min·1.73 m2)。根据sGFR进行CKD分期，CKD 1期56例，CKD 2期18例，CKD3期11例，CKD 4期2例，CKD 5期1例。男性和女性患儿之间年龄、Scr和CysC水平差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 不同性别间临床资料比较[M(P25～P75)，]

表2 不同性别间临床资料比较[M(P25～P75)，]

2.2 eGFR与sGFR的关系

8 种估算公式的eGFR 与sGFR 均符合正态分布。各公式eGFR 与sGFR 差异有统计学意义（t=4.35～9.51，P均<0.05），eGFR 与sGFR 均呈正相关（P<0.001）。其中CKD-EPI-Scr2009公式与sGFR 相关性最好，其次为LMR 18 公式，Filler 公式相关性最差。见表3。

表3 各公式eGFR与sGFR相关性比较

2.3 eGFR与sGFR偏倚、精确性、准确性比较

8 种估算公式的eGFR 与sGFR 的差值均符合正态分布（P>0.05）。所有公式得出的eGFR 与sGFR 均有差距，其中CAPA、CKD-EPI-Scr 2009、FAS 公式在整体水平上高估了患儿的GFR，其余公式均存在GFR 低估现象。FAS 公式偏倚最小，其次为Counahan-Barratt 公式，CAPA 公式偏倚最大。LMR 18 公式精确性最好，改良Schwartz 公式次之，CAPA公式精确性最差。LMR18公式的准确性最高（P30=73.86%），经Mc-Nemar检验其显著优于其他公式（P=0.000～0.027）。见表4。

表4 各公式eGFR与sGFR偏倚、精确性、准确性比较

2.4 不同eGFR公式对肾功能不全的诊断效能

ROC曲线分析结果显示，CKD-EPI-Scr2009公式曲线下面积（AUC）最大，CAPA、Filler、CKD-EPICysC2012公式灵敏度最高，LMR18、FAS公式的特异度最高，改良Schwartz、Counahan-Barratt 公式约登指数最高。见图1、表5。

表5 各eGFR估算公式对儿童肾功能不全的诊断效能

图1 8 种eGFR 估算公式诊断肾功能不全ROC 曲线

3 讨论

儿童CKD 起病隐匿，无特异性临床表现，部分患儿可快速进展至ESRD。现有数据显示，儿童CKD的发病率为（3.0～17.5）/100万，我国2002年ESRD患儿数量较1990年增长了4.1倍[18]。GFR的准确评估有利于CKD的早期诊断，及时采取措施改善预后。

GFR 与有功能的肾小球数量密切相关，反映了个体间基于年龄、性别、体型等方面的差异，是一个动态变量，对CKD 的诊断、早期干预、肾毒性药物使用以及药物不良反应的监测至关重要[19]。直接测量GFR水平不可能，目前已开发出大量针对不同研究对象的基于Scr（如Schwartz、Counahan-Barratt公式）以及CysC（如CAPA、Filler公式）的eGFR公式。KDIGO 指南推荐儿童及成人分别以改良Schwartz公式和CKD-EPI公式作为临床应用的首选公式。但有研究认为，改良Schwartz 公式不仅可用于儿童，还可评估成年早期的GFR水平[20]，且在成人中首选CKD-EPI公式进行GFR评估可能并不十分准确[21]。此外，还有研究显示，改良Schwartz 公式和CKDEPI公式在儿童至成人过渡期中的应用一致性较差，会产生较大偏差，CKD-EPI公式可导致高估GFR水平，而改良Schwartz 公式存在低估现象[20,22]。青春期儿童eGFR 公式的选择目前是困扰临床医师的大问题。为解决年龄对GFR 估算方程选择的限制性，2016年Pottel等[16]提出了适用于全年龄段的FAS方程。2020年Björk等[15]在2011年LMR方程[23]的基础上开发出基于年龄、性别调整Scr的LMR18方程，且已证实LMR18方程在儿童CKD患者中有着高度的准确性[24]。FAS和LMR18公式在理论上很好地解决了儿童向成年转化期的GFR估算问题。

为探讨各eGFR公式在15～18岁儿童中的应用，本研究以sGFR 为金标准，比较了8 种eGFR 公式的偏倚、准确性等，结果显示，该8 种公式的eGFR 与sGFR 均呈正相关，CKD-EPI-Scr 2009 公式相关性最强（r=0.73），Filler 公式相关性最弱（r=0.39）。CAPA、CKD-EPI-Scr 2009、FAS 公式在整体水平上高估了患儿GFR 水平，推测其在GFR 较高的患儿中适用性较好；改良Schwartz、Counahan-Barratt、Filler、CKD-EPI-CysC2012、LMR18公式存在低估现象，推测其更适用于GFR 较低的患儿。此外，在本研究纳入的8 种eGFR 公式中，基于CysC 的公式（CAPA、Filler、CKD-EPI-CysC2012公式）在准确性以及AUC、约登指数、特异性方面均不及基于Scr的公式（改良Schwartz、Counahan-Barratt、CKD-EPIScr2009、LMR18、FAS公式），推测CysC公式可能对15～18岁青春期儿童GFR估算及肾功能不全的诊断效能较差。对基于CysC和基于Scr公式准确性的比较早已存在争议[25-26]。有研究者认为在一般人群中，基于CysC 估算方程并不比基于Scr方程具有更好的性能[27]；而亦有研究者认为基于CysC 的估算方程（Filler公式）在准确性等方面与基于Scr公式不相上下[28]。因此，为更准确的比较基于CysC 和基于Scr公式，还需多中心、大样本研究进一步验证。

在5 种Scr 相关eGFR 公式中，改良Schwartz、Counahan-Barratt 公式与身高相关，CKD-EPIScr 2009、LMR 18、FAS 与年龄、性别相关。进一步分析发现，FAS 公式偏倚最小，LMR 18 公式准确性显著高于其他公式，CKD-EPI-Scr 2009 准确性最低（P30=53.41%）。该5种公式均有较高的AUC、特异度及约登指数，说明此5 种方程均有很好的诊断效能，可用于15～18 岁青春期儿童肾功能不全的早期诊断。

本研究亦存在一定缺陷：①上述eGFR 公式均来自于西方儿童，由于体型、种族[29]等方面的差异，本研究各公式的准确性大多未达KDIGO 指南中推荐P30至少达到70%的标准；②病例数较少，尤其CKD4、CKD5期患儿病例数少，未进一步进行GFR分层、年龄分层、性别分层分析。

综上所述，本研究纳入的8种公式与sGFR均有相关性，CAPA、CKD-EPI-Scr 2009、FAS 公式高估了患儿的GFR 水平。且在该8 种eGFR 公式中，基于CysC的公式（CAPA、Filler、CKD-EPI-CysC2012公式）在评估15～18 岁青春期儿童GFR 水平的准确性等方面均不如基于Scr 的公式（改良Schwartz、Counahan-Barratt、CKD-EPI-Scr2009、LMR18、FAS公式）。其中，LMR 18 公式作为全年龄段适用的eGFR公式，精确性、准确性、特异性最高，可在临床中扩大应用。