新型冠状病毒Omicron变异株亚型BA.4与BA.5的流行病学特征及防控研究

吴俣，刘珏，刘民*，梁万年

截至2022-07-08，全球报告的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）病例数超过5.51亿，死亡人数超过634万，目前全球COVID-19疫情仍处于大流行状态［1］。Omicron仍是全球优势株，约占全球基因序列的99%［2］。南非于2021-11-24首次向世界卫生组织（WHO）报告了Omicron变异株感染病例，此后该变异株迅速传播至全球多个国家和地区。Omicron变异株主要包括BA.1、BA.2、BA.3、BA.4和BA.5亚型及其后代谱系［3］。早期流行的Omicron亚型为BA.1、BA.1.1、BA.2［4］。目前，全球多个地区正在经历第7波疫情［5-6］，本轮疫情主要是由Omicron亚型BA.4和BA.5引起的。现对新型冠状病毒（SARSCoV-2）Omicron变异株亚型BA.4和BA.5的流行病学特征及其防控详述如下。

1 Omicron变异株亚型BA.4和BA.5的发现与流行现状

2022-07-06，WHO发布消息称在过去2周，全球报告的COVID-19病例增加近30%［7］，并且过去1周，WHO六个区域中的欧洲地区、西太平洋地区、东南亚地区、地中海地区出现病例增加，增加的主要原因是传染性更强的Omicron变异株亚型BA.4和BA.5 引发的感染［8］。

英国卫生安全局报告显示，最早的Omicron 变异株BA.4亚型于2022年1月在南非被检测出来。然后，多个地区发现了相关病例，包括奥地利、英国、美国、丹麦等。尽管病例数目前较少，但该亚型呈明显的地理分布，表明其正在成功传播［9］。BA.5最早于2022-02-25被检测出来，该样本来自2022-02-25在南非采集的1例患者的鼻咽拭子［10］。目前，BA.4和BA.5已成为南非、以色列［11］、英国［12］、美国［13］等多个地区的主要流行毒株。根据美国疾控中心2022-07-05公布的数据，Omicron变异株亚型BA.5感染病例目前占全美新增SARS-CoV-2感染病例的53.6%，而BA.4亚型感染病例占16.5%，两者合计约占SARS-CoV-2感染病例总数的70%［13］。目前BA.5已在全球83个国家和地区检测到，2022年6月19—25日，BA.5在所有检测的基因序列中的占比从37%增加到52%［8］。虽然BA.4在全球范围内占比也在增加，但增幅没有BA.5高。BA.4已在全球73个国家和地区检测到，而同期BA.4在所有检测的基因序列中的占比为12%［8］。

2022-04-06，1例Omicron BA.5感染者进入中国香港，该感染者为24岁男性，早前由南非经埃塞俄比亚再经泰国，于2022-04-06搭航班ET6608抵达中国香港，机场核酸检测呈阴性，2 d后在酒店接受核酸检测呈阳性［14］。2022-04-27，1例Omicron BA.5感染者于2022-04-25从乌干达出发，经荷兰阿姆斯特丹、韩国首尔转机，抵达我国上海市浦东国际机场。在常规隔离过程中核酸检测阳性并被诊断为轻症病例，基因组测序结果显示，其感染了Omicron BA.5［10］。2022-04-29，1 例 Omicron BA.4 感染者输入我国，该感染者为20岁中国女性，于2022-04-29从荷兰阿姆斯特丹出发抵达我国广州白云国际机场，2022-04-30核酸检测呈阳性，2022-05-01鼻咽拭子再次呈阳性。基因组测序结果显示，这例患者感染了 BA.4 变异株［15］。

2022-07-02，西安出现新一轮疫情，经过全基因组测序后确定，本轮疫情毒株为BA.5变异株。这是我国首次报告BA.5本土疫情。截至2022-07-05，西安已累计报告29例确诊病例；共有高风险区9个、中风险区10个。西安部分公共场所已实行7 d临时性管控措施［16］。2022-07-06，北京市疾控中心通报称，中心实验室对2022-07-05通报的感染者1～3的标本进行基因测序，结果显示病毒均属于Omicron变异株亚型BA.5.2分支。综合流行病学调查及基因测序结果，此轮疫情与既往为不同传播链，初步考虑本次疫情为输入病例引起的本土聚集性疫情［17］。此后，我国上海、天津、青岛、大连、珠海等多个地区报告了BA.4和BA.5感染者［18］。目前，Omicron 变异株亚型BA.4和BA.5应该尚未在中国大范围传播。

2 Omicron变异株亚型BA.4和BA.5的流行病学特征

2.1 潜伏期与传播力 既往研究显示，Omicron变异株感染的潜伏期短于Delta变异株［19］。目前有关BA.4和BA.5感染的潜伏期相关研究较少，BA.4和BA.5感染的潜伏期可能较短（2～3 d）［20］。

相比野生株或其他值得关切变异株（VOC），Omicron变异株有更多突变，很可能产生了比其他变异株更强的传染性。BA.1的基本繁殖数（R0）约为8.2，既往研究显示Omicron BA.2的传染性大约是BA.1的1.4倍，R0约为12［21］。欧洲疾控中心近日表示，BA.4、BA.5较其他Omicron变异株传播得更快。南非一项研究预计BA.4和BA.5相对BA.2的增长优势分别为0.08 〔95% CI（0.08，0.09）〕和0.10〔95% CI（0.09，0.11）〕。BA.5的 R0可 达 18.6，十分接近目前已知传播能力最强的病毒——麻疹（R0为 12～18）［22］。KIMURA 等［23］的研究发现，L452R/M/Q突变与较高的有效再生数（Re）有关，BA.4和BA.5的Re分别是BA.2的1.19倍和1.21倍。该研究使用HOS-ACE2/TMPRSS2细胞测量假病毒感染性，结果显示BA.4/5假病毒的感染性比BA.2假病毒高18.3倍，这些结果表明，BA.4/5 S蛋白中的多个突变，包括HV69-70del、L452R和F486V增加了假病毒的传染性。CHEN等［24］开发了深度学习模型来评估变异株的感染性，结果显示BA.4 和 BA.5 的传染性比 BA.2 高约 36%。BA.4 和 BA.5 传染性的增加反映出这两个亚型可能会取代之前的 BA.1、BA.2和 BA.3 亚型，并可能成为 Omicron 变异株新的主导亚型。

2.2 临床症状与病死率 法国卫生部2022-06-15发布的一份报告比较了281例BA.1感染者和44例BA.4/5感染者的临床症状，BA.4/5感染者的一些常见症状比如疲劳、咳嗽、发热、头痛等比例均有提高，症状持续时间为4 d（BA.1感染者为7 d），报告中的BA.4/5感染者有12例住院（中位住院时间5 d），无危重症和死亡病例出现 。与BA.1相比，BA.4/5感染者的住院率没有明显升高，但临床症状持续时间更长。这一波疫情中BA.4/5感染者的中位年龄更大，有风险因素的比例更高。不仅是病毒本身的内生毒性，感染者年龄、既往感染史、疫苗接种情况等都会影响到实际临床症状［25］。

KIMURA等［23］利用仓鼠模型评估了Omicron变异株在体内的病毒复制动态，结果显示与L452R/Q相关的Omicron变异株，尤其是BA.4/5亚型，表现出比BA.2更高的致病性。此外，感染3 d和5 d后，rBA.4/5感染仓鼠的肺周病毒RNA水平分别比rBA.2感染的仓鼠高5.7倍和4.2倍。rBA.4/5感染仓鼠的肺周边病毒载量水平高于rBA.2感染仓鼠。这些结果表明，rBA.4/5在受感染仓鼠的肺部传播比rBA.2更快，并且rBA.4/5 感染仓鼠的肺部疾病相对更严重，但是动物实验的研究结果不能简单地外推到人类。

南非科学家在预印本开放平台发布了首个Omicron BA.4/5感染者病情严重程度的文章，研究者分别对原始毒株、Beta疫情、Delta疫情、BA.1疫情和BA.4/5疫情中的病例进行了分析，其真实世界中的死亡率依次为5.3%、6.9%、6.4%、2.5%和1.9%［26］。另外，BA.1感染者中11.5%有既往感染史，BA.4/5感染者中则达到18.9%，远高于之前突变株感染者中既往感染史低于3%的比例。虽然南非本轮疫情的病例数很高，但南非在BA.4和BA.5引发的这轮疫情中，住院和死亡例数只出现了小幅上升［26］。

CALLAWAY等［27］的研究指出，与早前的Omicron疫情相比，南非BA.4和BA.5流行导致的住院率变化不大，死亡率甚至更低。从住院与死亡人数来看，两次Omicron疫情的严重程度均较Delta疫情更加温和。但是在南非以外的国家，BA.4和BA.5带来了更加严重的后果。尽管葡萄牙的COVID-19疫苗和加强针的接种率很高，BA.4和BA.5疫情带来的死亡与住院水平与第一波Omicron疫情相似。

2.3 疫苗对于Omicron变异株的防护效果 Omicron变异株在南非流行提示其具有一定的免疫逃逸能力。BA.4和BA.5共享了BA.2相同的突变位点，在此基础上又同时具有不同的新突变位点。相对于BA.2，BA.4和BA.5有额外的刺突突变Del69-70、L452R、F486V 和R493Q［28］。KIMURA 等［23］的研究显示，中和实验表明，BA.1和BA.2感染诱导的免疫力对BA.4/5的效果较差。2022-06-23，发表在Nature上的一篇文章称，实验室数据表明疫苗免疫产生的中和抗体在阻断BA.4和BA.5效果方面不如阻断早期Omicron病毒株（包括BA.1和BA.2）有效［27］。这可能使接种过疫苗和加强免疫的人也容易对多种Omicron变异株亚型易感。即使是因接种疫苗和先前感染Omicron BA.1而具有混合免疫力的人，也会产生难以使BA.4和BA.5丧失能力的抗体。研究小组将其归因于变体的L452R和F486V尖峰突变［27］。南非一项研究显示，在相比于之前感染Omicron原始株BA.1的人，未接种疫苗的人感染BA.4或BA.5产生血液中和抗体下降了近8倍，而接种疫苗的人下降了约 3 倍［29］。

虽然现有疫苗对预防感染效果不理想，但目前的溯源研究表明，Omicron亚型感染者的住院率相似，死亡率较Omicron早期流行株稍低，且较Delta变异株要温和许多，因此接种疫苗仍然比通过感染获得免疫更为有效，且能帮助抵御病毒带来的严重影响［27］。

3 Omicron变异株亚型BA.4和BA.5的防控建议

3.1 坚持“动态清零”总方针，坚持常态化疫情防控措施 2022-07-05以来，Omicron BA.4/5亚型在我国西安、上海、北京、天津、大连、青岛检出，甚至某些地区出现多种Omicron亚型叠加传染的复杂局面，因此需要提高警惕。目前，我国仍处于疫情防控常态化阶段，须继续坚持“外防输入、内防反弹”策略。我国坚持“动态清零”策略不是“零感染”，而是在常态化防控阶段要最大限度早发现、早诊断、早隔离、早治疗，坚决防止出现疫情社区持续传播，因此“动态清零”策略是出现本土病例时的一种防控策略。

3.2 提前做好医疗卫生资源储备 在这次重大突发公共卫生事件面前，医疗物资短缺问题十分突出。中国亟待提升应对重大公共卫生危机的意识和水平，落实医疗物资储备制度，针对不同级别的危机，做好相应规模的医疗物资储备；提前储备一批应急临时医疗中心，能够迅速扩大医疗能力；对防疫物资储备，应坚持静态储备与动态储备相结合，国家储备与企业储备相结合，为未来的防控决策与疫情应对做好充分准备。

3.3 加快推进疫苗全程接种，加快推进应对新变异株的疫苗和特效药物研发 目前研究证据表明与野生株或其他VOC比较，疫苗对Omicron变异株防护效力相对下降，但对于感染后重症、住院风险及死亡具有较好的保护效果。因此全人群疫苗接种对于控制Omicron变异株流行仍是首要选择。相对野生株，现已上市的疫苗对变异株预防感染的效力有所降低，因此还应加强针对变异株新型疫苗的研发。

3.4 加强境外输入风险管控 目前，国内疫情防控形势虽然持续向好，但境外疫情仍然呈现蔓延扩散趋势，多个国家报告COVID-19确诊病例数继续攀升，境外疫情输入风险持续存在。如果入境管控工作实施不力，可能导致国内良好的疫情防控势头逆转，前期防控努力付诸东流。因此，面对境外疫情的严峻形势，更需要加强入境管控，严防境外输入，减轻国内疫情防控压力。

作者贡献：吴俣主要负责文献的查询和文章的撰写；刘珏参与文章的修订；刘民、梁万年参与文章的整体构思，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。