5-羟色胺能致幻剂：抑郁症治疗的新策略

赵香婷，杜英杰，刘 爽

（1.黑龙江省佳木斯大学基础医学院，黑龙江 佳木斯 154000；2.首都医科大学附属北京同仁医院麻醉科，北京 100730）

抑郁症已经成为21世纪的重大疾病，因其具有高发病、高自杀、高复发、高致残率和低识别、低就诊、低治疗率等特点已经成为全球性严重的公共卫生问题和突出的社会问题。目前，抑郁症已成为我国疾病总负担排名第二的疾病，世界卫生组织预计，到2030年抑郁症将成为疾病总负担排名首位的疾病[1]。现有的临床抗抑郁药物以“单胺策略”药物为主，尽管能够有效治疗抑郁症，但大多存在起效延迟（2～6周）、有效率不高（50%～70%）、缺乏认知改善甚至损害认知、导致性功能障碍和自杀倾向等较严重缺陷，因此研发新型快速、高效低毒的抗抑郁药物具有重要的研究意义。

近年来致幻剂在治疗抑郁、焦虑、创伤后应激障碍和情绪障碍等方面的研究已经取得了令人鼓舞的结果，尤其对不同类型的抑郁症均有良好的治疗潜能，如难治性抑郁症、焦虑伴随抑郁症、单向抑郁症、重度抑郁症、疾病引起的焦虑和抑郁以及进食障碍者的抑郁情绪等，提示致幻剂未来有可能在抑郁症治疗中占有一席之地。本文重点对经典致幻剂——5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能致幻剂的抗抑郁相关研究进展进行综述，以期为未来可能的临床应用提供依据。

1 5-HT能致幻剂的定义及分类

经典5-HT能致幻剂主要存在于自然界，大多数来自植物或半合成物，主要包括：①半合成的麦角酸二乙基酰胺（lysergic acid diethylamide，LSD）；②植物源性色胺，例如在“神奇蘑菇”中发现的活性成分赛洛西宾（psilocybin，又名裸头草碱或裸盖菇素）、死藤水（ayahuasca）的活性成分N，N-二甲基色胺（N，N-dimethyltryptamine，DMT）及其衍生物5-甲氧基-DMT（5-methoxy-DMT，5-MeODMT）和牵牛花中的活性成分麦角酸酰胺（lysergicacid amide）；③苯乙胺、仙人掌中的活性成分麦司卡林（mescaline）和基于苯乙胺的合成设计药物2，5-二甲氧基-4-碘苯丙胺（2，5-dimethoxy-4-iodoamphetamine，DOI）。5-HT能致幻剂因其与内源性神经递质5-HT具有部分相似的化学结构，特别是具有相似的吲哚骨架，可以与5-HT能系统相互作用，因此被定义为经典的5-HT能致幻剂。我国2013年公布的《精神药品品种目录》中将DMT、LSD、麦司卡林和赛洛西宾等致幻剂列为第一类精神药品。

2 致幻剂抗抑郁相关临床研究

目前，欧洲药品管理局已批准赛洛西宾治疗重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）的Ⅲ期临床研究，其在抗抑郁治疗中表现出不良反应小、起效快和效果持久的优势。对于MDD患者，间隔一周口服2次赛洛西宾（剂量分别为10和25 mg）后，结果显示，患者的抑郁程度有了明显减轻，且未出现严重不良反应，仅有短暂的焦虑、轻度恶心和头痛；治疗后1周、5周和3个月，患者的抑郁症状明显减轻，焦虑和快感障碍显著改善[3]。对参与者的长期随访结果显示，在配合心理治疗的条件下，赛洛西宾药效可持续12个月，MDD患者生活幸福感明显提升[4]。DMT在临床研究中也表现出良好的抗抑郁、抗焦虑效应。在一项随机双盲对照试验中，对29例难治性抑郁症患者单次口服DMT（14例）或安慰剂（15例），并通过抑郁评分量表评估抑郁严重程度的变化。结果显示，与安慰剂比较，DMT在用药后1，2和7 d均可缓解抑郁症患者的抑郁程度，表明DMT具有显著的抗抑郁作用[5-6]。ip给予大鼠LSD 5 μg·kg-1能激活5-HT系统，可能对抑郁症、药物依赖和焦虑症具有治疗作用。目前评估LSD治疗MDD、焦虑症的随机对照试验还在进行中。尽管缺乏LSD治疗MDD患者的临床研究，但在健康志愿者中，口服LSD 100～200 μg可以提升主观幸福感，并减少焦虑[7]。因此，致幻剂十分有望替代传统抗抑郁药物，在临床治疗MDD中得到广泛应用。

3 5-HT能致幻剂抗抑郁的可能机制

3.1 调节神经可塑性

神经可塑性降低是抑郁症发生的重要原因之一。文献报道，慢性应激可导致前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）和海马的神经元树突萎缩，突触减少；抑郁症患者尸检也发现，海马和PFC中的树突分支减少，突触数量减少[8]。慢性抗抑郁药物的作用可能与促进突触发生，增强神经可塑性有关。

氯胺酮能迅速增加啮齿动物PFC锥体神经元的树突棘数量，逆转抑郁模型动物树突棘的减少，产生快速抗抑郁效应[9]。与氯胺酮类似，5-HT能致幻剂也可增强神经可塑性。单次使用赛洛西宾可快速促进内侧PFC树突棘生长，增加突触密度，且这种结构重塑可在24 h内迅速发生，持续1个月[10]。单次ip给予DOI 2 mg·kg-1能促进成年小鼠PFC中锥体神经元的神经可塑性[11]。DMT 1 μmol·L-1可刺激神经干细胞增殖、神经母细胞迁移、促进海马新生神经元生成，从而促进成年神经发生[12]。体外研究也发现，使用5-HT能致幻剂（DMT，DOI和LSD）处理皮质神经元，树突分枝数量和分枝总长度均有增加[13]。

脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）与神经可塑性关系密切，目前已证实其与抑郁症密切相关。抑郁症患者血浆中BDNF水平下降，且BDNF水平与抑郁量表评分呈负相关[14]。在大鼠脑室或海马中注入外源性BDNF具有抗抑郁作用[15]，BDNF在氯胺酮和其他N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体拮抗剂的快速抗抑郁作用中，特别是增强突触可塑性机制中，发挥了关键作用[16]。BDNF能增强突触后膜的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor，AMPAR），AMPAR增强有助于促进神经再生[17]。BDNF通过与其相应的受体酪氨酸蛋白激酶受体B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）结合，可激活细胞内通路，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of Rapamycin，mTOR），这些通路在神经元的生存和突触发生中发挥重要作用。氯胺酮（10 mg·kg-1）通过激活BDNF-mTOR信号通路引起快速、持续的抗抑郁作用，提高小鼠PFC及海马CA3和齿状回区域的BDNF水平，逆转海马CA3区树突棘丢失和齿状回神经再生降低，同时增加突触可塑性标志物〔如突触蛋白1、突触后致密蛋白95和谷氨酸（glutamic acid，Glu）受体1〕的水平[18]。5-HT能致幻剂类似于氯胺酮，能通过增强BDNF-mTOR信号转导来增强神经和突触可塑性。单次口服死藤水（主要成分为DMT）会增加健康对照者和难治性抑郁症患者的外周BDNF水平[19]。与安慰剂相比，口服1 mL含有5 μg LSD的乙醇溶液，在4和6 h后，LSD能够使健康志愿者血清BDNF水平升高[20]。最近一项研究表明，雌性小鼠连续7 d ip给予LSD 30 μg·kg-1可激活PFC神经元5-HT2A受体和AMPA受体，继而激活mTOR信号通路促进的亲社会行为[21]。有趣的是，TrkB拮抗剂ANA-12和mTOR抑制剂雷帕霉素可以抵消5-HT能致幻剂促进神经可塑性的效应[13]。综上所述，5-HT能致幻剂能增加BDNF水平，激活TrkB-mTOR信号通路，这可能是其发挥抗抑郁作用的关键途径之一。

3.2 调节免疫炎症反应

大脑中促炎信号的增加可导致抑郁样症状，包括焦虑、失去兴趣、无法寻求和体验快乐、注意力缺乏和睡眠模式改变，与临床MDD症状非常相似。抑郁症患者存在免疫系统失衡，大多表现出免疫细胞数目失衡，伴有中枢促炎标志物，如白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-a，TNF-α）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平的升高，还伴有下丘脑-垂体-肾上腺轴功能异常，这些炎症相关标志物与症状严重程度相关[22-23]。经典的抗抑郁和抗炎疗法会降低免疫激活信号，且较高的TNF-α水平预示着耐药性风险增加[24]。

5-HT受体存在于中枢和外周几乎所有免疫细胞中，如巨噬细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞。5-HT能致幻剂可能通过激活5-HT受体，降低异常升高的促炎分子水平。对改善抑郁患者的免疫失衡状态有积极作用，发挥抗抑郁、抗焦虑作用。体外和体内研究表明，DOI可通过降低TNF-α，IL-1β和IL-6等促炎因子及细胞内黏附分子1、血管细胞黏附分子1和单核细胞趋化蛋白1有效降低炎症反应[25-26]。服用赛洛西宾和LSD会增加人体血浆中促甲状腺激素、皮质醇、促肾上腺皮质激素、催乳素和肾上腺素的水平[27-28]。5-HT能致幻剂可能通过改善MDD患者下丘脑-垂体-肾上腺轴过度亢进，从而缓解抑郁症状。

3.3 调节神经递质

研究证实，抑郁症与5-HT能、Glu能、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神经系统障碍密切相关，而致幻剂对这些神经递质系统有明确的调节作用，可能参与其抗抑郁效应。

抑郁症的共同特征是慢性5-HT耗竭状态，增加突触5-HT水平，迄今仍是抗抑郁药物治疗的核心。选择性5-HT重摄取抑制剂能选择性抑制突触前膜对5-HT的重摄取，增强5-HT能神经元兴奋性，并最终发挥抗抑郁效应。研究发现，5-HT能致幻剂和5-HT有相似的化学结构，对5-HT能系统有类似的调节作用。例如，LSD是一种5-HT2A和5-HT1A受体激动剂，其通过5-HT1A受体激活而显著降低中缝背核5-HT能神经元的放电，该效应可被5-HT1A受体拮抗剂WAY-100635和选择性5-HT2A受体拮抗剂MDL100907阻断[29]。DMT可增加大鼠海马和杏仁核5-HT水平，其原因可能是DMT可通过与5-HT转运体（serotonin transporter，SERT）相互作用刺激5-HT的释放，并抑制其再摄取[30]。赛洛西宾可通过抑制SERT降低5-HT再摄取，进而增加脑内5-HT水平[30]。尽管上述报道提示，多种5-HT能致幻剂与5-HT2A，5-HT1A和5-HT1B受体具有高亲和力，但其是否通过调节5-HT水平而发挥抗抑郁效应尚不明确，仍需大量研究证实。

Glu和GABA分别是脑内最主要的兴奋性和抑制性神经递质，两者在代谢上相互转化，在功能上也相互协调。研究表明，Glu/GABA水平异常与多种神经精神系统疾病有关[31]。致幻剂可能通过增强Glu能神经系统，进而逆转MDD患者的神经退行性变化。LSD能通过刺激啮齿动物皮质深层锥体细胞的突触后5-HT2A受体提高PFC Glu水平，而拮抗NMDA受体NR2B亚基可抑制LSD诱导的Glu释放[32]。有研究表明，Glu的释放会影响突触后Glu受体亚型，从而提高AMPAR介导的电流[33]。致幻剂可能通过Glu快速释放进而通过NMDA和AMPA受体激活下游的突触级联反应，促进突触可塑性。

Glu/GABA水平稳态受GABA能中间神经元调节。MDD患者背外侧前额叶皮质中GABA能神经元和锥体神经元的神经病理学异常，提示GABA能中间神经元参与抑郁症的发病机制[34]。低剂量氯胺酮（10 mg·kg-1）可快速增加啮齿动物PFC胞外Glu水平，其作用途径可能是氯胺酮选择性阻断GABA能中间神经上的NMDA受体，解除了GABA能中间神经元对Glu能锥体神经元的抑制作用，导致Glu突释，进而通过激活BDNF-mTOR通路快速增强锥体神经元的功能和增加突触数量[35]，这可能是快速起效抗抑郁药独特的新机制。一项体内研究利用双重免疫荧光标记大鼠激活神经元标志物c-Fos和GABA能神经元标志物GAD67，研究结果发现，大鼠sc给予DOI 0.1 mg·kg-1可直接去极化激活皮质GABA能中间神经元，并增加皮质神经递质GABA的水平[36]。高效液相色谱检测结果表明，大鼠ig给予死藤水（主要成分DMT含量分别为6.02，12.04和19.26 mg·kg-1）后，在DMT 19.26 mg·kg-1剂量下能增加海马和杏仁核GABA水平[37]。此外，在体内电生理实验中，小鼠ip给予LSD能够调节丘脑网状核和前额叶皮质边缘下区神经元的突发放电活动，在 10～40 μg·kg-1剂量下可刺激丘脑网状核GABA能中间神经元放电，在160 μg·kg-1剂量下可使前额叶皮质边缘下区GABA能神经元去抑制[38]。上述报道提示，5-HT能致幻剂可能通过激活大脑不同区域的GABA能中间神经元发挥抗抑郁作用。

4 结语

近年来，经典5-HT能致幻剂在治疗抑郁、焦虑、创伤后应激障碍等精神疾病方面取得了一些进展，特别是在促进神经可塑性、调节机体免疫状态，调节神经递质的释放方面有着积极作用，阐明致幻剂药理学及精细作用机制至关重要，但目前缺乏相关的分子机制研究，致幻剂的致幻、滥用问题悬而未决，作为抗抑郁药物在临床应用的安全性不容忽视。因此，深入进行5-HT能致幻剂相关的抗抑郁基础研究具有重大意义。