ERCP在胆胰恶性疾病中的应用研究进展▲

隋 韬 王永光

(北京市垂杨柳医院暨清华大学附属垂杨柳医院微创肝胆外科，北京市 100022)

经内镜逆行胆胰管成像(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)是治疗胆胰疾病的经典方式之一。对于胆胰恶性疾病来说，ERCP应用广泛，尤其是在胆管癌、胰头癌等疾病中，ERCP可用于诊断性检查、术前减黄减瘤治疗、姑息性治疗等方面。近年来，随着ERCP技术的更新及发展，许多研究者通过ERCP介导的方式对胆胰恶性疾病的治疗进行了新的尝试及探讨，如SpyGlass、光动力治疗、腔内射频治疗或联合其他治疗等，取得较好的临床效果。目前，恶性肿瘤的综合性治疗和个体化治疗受到学者们的广泛关注，作为胆胰恶性疾病的重要治疗方式，ERCP具有独特优势，了解其特点及应用效果对胆胰恶性疾病的治疗意义重大。本文对ERCP在胆胰疾病诊断性检查及治疗中的应用进展进行综述。

1 ERCP在诊断性检查中的应用

1.1 造影检查 狭义的ERCP指内镜下逆行胰胆管造影，其通过注入造影剂对胰胆管进行X线下显影检查，可以明确胆管及胰管情况，发现胆胰管异常走行、管腔内占位及狭窄等病变，从而对胆管肿瘤或结石进行鉴别。但就单纯诊断性检查而言，ERCP为有创操作，患者耐受性较差，费用较高，且有出血、穿孔、术后胰腺炎等相关并发症发生风险，因而其应用受限[1]。但已有研究显示，在梗阻性黄疸患者的诊断中，磁共振胰胆管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP)的准确率较ERCP更高，且安全无创、无严重并发症[2]。因此，随着MRCP的广泛应用，单纯的诊断性ERCP操作已不再推荐作为胰胆系统疾病的首选诊断方式，一般多应用在治疗性ERCP操作前的确认性判断。

1.2 病理诊断 病理检查是诊断恶性肿瘤的“金标准”，对于许多可疑的胆胰恶性肿瘤患者，在术前或其他抗肿瘤治疗前进行病理学诊断可以鉴别肿瘤的良恶性，并指导下一步治疗。而通过ERCP可进行胆管细胞刷检或脱落细胞学、液基细胞学检查，也可使用活检钳在X线辅助下进行胆管组织活检，从而实现胆胰肿瘤的定性诊断。

胆管细胞刷检较为安全，但有文献报告其诊断胆道系统肿瘤的灵敏度较低，仅为45%～63%[3]。因取材方式不同，不同检查方法的诊断灵敏度存在差异，胆管组织活检的样本为胆管内壁组织，因此其灵敏度相对较高。但传统的活检多需在X线辅助下盲取组织，因此其准确率较低，且损伤风险较大，存在胆道出血、胆瘘等风险。Navaneethan等[4]的Meta分析纳入了730例患者，对比胆管细胞刷检与组织活检诊断胆道恶性狭窄的效能，得出胆管细胞刷检的灵敏度为45.0%，而组织活检的灵敏度为48.1%，二者联合诊断的灵敏度则可提高至59.4%。此外，一些先进的技术，如基因检测、免疫组化、DNA倍体分析和荧光原位杂交等，有望提高胆管细胞刷检对胆管恶性肿瘤的诊断准确率[5]。除了传统的细胞刷检和活检外，Nakahara等[6]采用一种新型的胆道刮刀进行取材，结果显示其诊断胆管恶性狭窄的灵敏度为41.2%。综上，病理活检是诊断胆道恶性狭窄的“金标准”，而受限于ERCP下取材困难，且X线辅助下取材不够确切，其诊断灵敏度较低。

1.3 胆管腔内超声 胆管腔内超声(intraductal ultrasonography，IDUS)是一种可通过ERCP操作孔道进入胆管腔内的超声检查方式。其探头结构纤细，环扫可发现胆管内病变，有助于明确梗阻性黄疸的病因，胆管内结石在IDUS下的表现是强回声、伴声影、可移动，而恶性肿瘤则表现为胆管壁结构破坏，病变边缘不规则、回声不均匀等，通过IDUS探查，甚至可以明确肿瘤的浸润深度，因此IDUS是在无胆道直视条件下的重要腔内影像检查手段。IDUS可明确胆管狭窄的病因，但其为间接诊断方式，无法给出明确诊断，这使其在临床中的应用受限，常需联合活检以增加诊断准确率。因此，IDUS在诊断胆管内病变所导致的梗阻性黄疸方面具有一定优势，但对于胆道恶性肿瘤来说，常需联合其他检查以明确诊断。

1.4 胆道子镜系统——SpyGlass 胆道子母镜是ERCP技术的创新，子镜通过母镜操作孔可以进入胆道内进行直视探查。初代的子镜因画面模糊、操作不便等原因应用受限，而SpyGlass是最新一代的胆道子镜，其画面清晰，可经由ERCP母镜进入胆管，具有可单人操作、可四方位转向、有独立冲洗通道等优势，目前广泛应用于胆道及胰腺疾病的诊断和治疗中。在胆胰恶性肿瘤诊断方面，国内外已有许多学者对其有效性及安全性进行了验证及报道。Parsi等[7]对297例胆道疾病患者进行SpyGlass检查，检查成功率为88%，发现疑似恶性病变者43例，与病理学诊断结果的一致率为86%，灵敏度为90%。通过SpyGlass也可以进行直视下活检，其获取的组织更精准，病理阳性率更高，且风险可控，相较于X线辅助的病理活检有明显优势。《ERCP诊治指南(2018版)》指出，ERCP联合SpyGlass对胆管癌的诊断率可达90%以上[8]。此外，Chai等[9]将SpyGlass应用于胰腺囊性病变的诊断中，其经超声内镜将SpyGlass插入胰腺囊肿内进行观察，可以发现囊壁的特征性表现，进而可以对浆液性囊腺瘤、黏液性囊腺瘤、胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤进行鉴别。

SpyGlass除了可以应用于胆道恶性肿瘤的诊断，还可应用于分支胆管的超选。肝门胆管癌患者由于肿瘤侵犯造成胆道梗阻，逆行导丝超选进入左、右肝管往往十分困难，既往肝门胆管癌患者需通过ERCP分别进行左、右肝管引流或治疗，只能在X线下反复尝试，所受辐射量大且成功率低。而我们的应用经验提示，通过SpyGlass则可改善这一过程，在直视下可辨别左、右肝管开口，从而进行导丝超选，无须反复照射，且超选成功率高。

1.5 探头式共聚焦激光显微内镜 探头式共聚焦激光显微内镜(probe-based confocal laser endomicroscopy, pCLE)是一种新型内镜成像技术，在静脉注射荧光造影剂后，其微型探头通过ERCP操作孔，可以在ERCP检查的同时进行实时组织学诊断，其利用激光反射观察荧光显影的组织表面的细胞、血管、基底和间质等的形态和结构，可以提供目标部位的细胞形态、血流特性、炎症反应等组织学表现，从而提高诊断准确率。Meining等[10]利用pCLE对14例胆管狭窄患者进行诊断，结果显示其灵敏度、特异度和准确率分别为83%、88%和86%。此外，该学者还通过前瞻性研究证实，在鉴别良、恶性胆管狭窄方面，ERCP联合pCLE的诊断准确率显著高于单用ERCP活检(90%vs.73%)[11]。而Slivka等[12]对112例胆管狭窄的患者进行前瞻性研究也得到相似的结论，ERCP结合pCLE诊断的灵敏度、特异度、准确率分别为 89%、88%、88%，而ERCP下单独取组织进行活检的灵敏度、特异度、准确率分别为56%、100%、72%。因此，ERCP联合pCLE可获得较高的诊断准确率，有一定的应用前景。

1.6 光学相干层析成像 光学相干层析成像(optical coherence tomography，OCT)是一种通过光波成像观察黏膜等微观结构的技术，通过ERCP对胆管黏膜进行OCT检查，可以明确黏膜性质，提高胆道恶性肿瘤的诊断准确率，因光波不需要耦合介质，因此，相较于IDUS，其应用范围更广、分辨率更高。此外，其观察范围较pCLE更广，且不受既往支架植入的干扰以及炎症、纤维化等病理表现的影响，因此其在胆道恶性肿瘤诊断中具有更大的应用价值。一项较大样本量的研究[13]总结了 OCT的9种征象，认为腺体黏膜、高反射面、扇状图像等指征有助于提高恶性肿瘤的诊断率。目前，OCT仍为新型的检查手段，因在ERCP中的应用较少，故其在疾病诊断方面的应用价值仍需更多的临床试验支持。

2 ERCP在治疗中的应用

随着胆胰恶性肿瘤治疗方式的创新，越来越多的治疗经由ERCP通道实现，ERCP在胆胰恶性肿瘤治疗方面的应用主要表现在两个方面：减黄及抗肿瘤治疗。

2.1 减黄 保证胆道引流通畅是ERCP治疗的重要目的之一，其往往广泛应用于梗阻性黄疸患者中。引起梗阻性黄疸的肿瘤包括胰腺癌、胆管下端肿瘤、肝门胆管癌等。ERCP的引流方式可分为内镜下鼻胆管引流(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)及置入塑料支架、裸金属支架、覆膜金属支架引流等。按减黄的时机，可以分为术前减黄及肿瘤晚期姑息性减黄。

对于有手术机会的患者，术前减黄是手术的重要前提，对于总胆红素水平超过250 μmol/L的患者，术前引流可以改善肝功能，提高内源性毒素的清除率，改善消化道黏膜状态，从而降低手术风险，改善预后。术前减黄的方式尽量应用ENBD或可取出的胆管支架，避免使用不可取出的裸金属支架，影响手术效果[14]。许多胰腺癌患者无根治性手术机会，梗阻性黄疸症状较重，对这部分患者，胆管引流是改善其生活质量的主要方式。通过ERCP置入支架，可有效改善胆道高压状态，降低胆管压力，缓解黄疸症状。同时，支架内引流因更符合生理特点，且体表无管道，因此其在提高晚期肿瘤患者生存质量方面优势明显。

2.1.1 引流方式

2.1.1.1 ENBD ENBD是传统的胆道引流方式，其通过内镜置入鼻胆引流管，一方面可以引流胆汁，另一方面可以观察胆汁的性状，但受限于鼻胆引流管的留置时间较短且易脱落、患者的耐受性较差及胆汁外引流易造成胆汁流失等原因，ENBD往往难以长时间保持，常作为短期胆道过渡引流的方式[15]。

2.1.1.2 支架植入 置入支架内引流是缓解胆道梗阻的重要方式，经该方式引流的胆汁流入自然腔道，患者耐受性好，生活质量较高。根据支架材料不同，可分为塑料支架、裸金属支架、覆膜金属支架等。国内对恶性胆管梗阻患者进行支架治疗的插管成功率在90%以上[8]。对胆胰恶性肿瘤患者来说，选择合适的支架及预防支架再梗阻是备受关注的问题。塑料支架一般需在3个月内取出，而金属支架通畅时间一般在5个月以上，因此对预计生存期超过3个月且无法行根治性手术的患者可考虑使用金属支架引流。而支架再梗阻的原因多为食物残渣逆流导致支架内阻塞或肿瘤外压超过支架边界。有研究建议[16]，如支架出现内部梗阻，可在原金属支架内再放置塑料胆管支架来解除；另外，也有研究[17]建议将胆管支架放置在超出肿瘤两端2 cm以上的位置，以防止肿瘤生长而引发再梗阻。

除上述支架外，一些新型支架在预防支架再梗阻及控制肿瘤生长方面显示出独特优势，例如自膨式金属覆膜支架、胆管放射性粒子支架和药物洗脱支架。自膨式金属覆膜支架的平均通畅时间和累积通畅率优于裸金属支架，且覆膜支架可回收、可调整，较裸金属支架更有优势[18]。胆管放射性粒子支架是将放射性125I粒子置于特殊的支架上，在引流的同时，还可通过125I粒子的内照射治疗肿瘤，有望延长支架通畅时间。药物洗脱支架则是借助包被于金属支架表面的抗肿瘤药物来控制肿瘤生长，降低支架再梗阻率[19]。

2.1.2 与其他减黄方式对比

2.1.2.1 经皮经肝胆管穿刺引流(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD) PTCD是通过经皮经肝胆管穿刺，留置外引流管实现减黄的治疗方式，其主要并发症包括感染、出血、胆瘘、腹膜炎、引流管移位等，因需留置外引流管，患者术后常出现疼痛，耐受较差；而ERCP减黄治疗的并发症主要为术后胰腺炎、出血、穿孔等，因体表无伤口，患者一般耐受良好。王猛等[20]的研究结果显示，ERCP减黄成功率及效率较PTCD更高，且并发症发生率及住院费用更低。在胆胰恶性肿瘤导致的梗阻性黄疸患者置入支架方面，相较于PTCD，通过ERCP置入的金属支架，其胆道通畅时间更长，患者住院时间更短，肝功能指标恢复更快，且并发症发生率更低[21]。Tummala等[22]研究发现，如通过PTCD置入的支架超过十二指肠乳头，可能会损坏肠壁，使食物残渣易聚积，导致支架堵塞。而Khashab等[23]则提出，若通过PTCD放置支架未超出十二指肠乳头，将刺激乳头组织增生，导致支架堵塞。此外，梗阻位置不同，不同术式的治疗效果可能也会有所差异。吕永双等[24]研究发现，在治疗胆道低位梗阻时，ERCP的疗效优于PTCD，而治疗胆道高位梗阻时ERCP的手术成功率则低于PTCD。多项研究提示，对肝门胆管癌患者进行减黄治疗时，ERCP出现胰腺炎、胆管炎的概率较PTCD更高，尤其是对于Bismuth-Corlette分型为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型的患者[25-26]。另有研究发现，在肝门胆管癌术前减黄的患者中，PTCD术后胆道感染、出血的发生率较ERCP明显降低，提示在这类患者中，PTCD可能更安全[27]。

ERCP与PTCD两种治疗方式目前并无明显优劣，二者的长短处可以互补，当部分肿瘤侵犯壶腹部并且导致胆道畸形时，ERCP下插管困难，此时，可通过PTCD 辅助ERCP导丝进入胆管，降低风险，提高成功率[28]。

2.1.2.2 超声内镜引导胆管穿刺引流(endoscopic ultrasound-guided biliary drainage，EUS-BD) 采用单纯ERCP治疗Bismuth-Corlette Ⅲ型及Ⅳ型梗阻性黄疸患者常出现引流不畅，对于这类患者，除可应用PTCD外，还可应用EUS-BD解决，即在超声引导下穿刺胆管并留置支架，以实现肝内胆管-胃/十二指肠引流。有研究显示，相较于PTCD，EUS-BD的胆管梗阻复发率更低[29]。近期，一项Meta分析[30]总结了220例胆管远端梗阻患者的临床资料，结果显示，相较于ERCP下胆管引流术，EUS-BD的成功率更高，且其在支架堵塞和移位后再干预率方面有明显优势，其原因可能是EUS-BD不需要穿过胆管狭窄段，从而降低了肿瘤向内生长的风险和再干预的可能性[31]。然而该研究总结的病例较少，尚缺乏足够的随访数据。另外，除了研究中提到的支架移位及堵塞问题，还需要重视的是操作者需要具有熟练的EUS-BD操作技能，这需要较长的学习曲线。

综上，ERCP下胆管引流仍是目前胆胰恶性肿瘤减黄的主要治疗方式，尤其适用于胆管下段梗阻的患者。对ERCP治疗失败或胆管上段梗阻的患者，可考虑采用PTCD或EUS-BD减黄。

2.2 抗肿瘤治疗

2.2.1 胆管腔内射频消融(endobiliary radiofrequency ablation，EB-RFA)治疗 通过ERCP介导的双极射频消融导管进行射频消融治疗，可以使胆管内的肿瘤细胞凝固性坏死，从而达到控制肿瘤进展及预防复发的作用。目前已有研究证实[8]，EB-RFA可延长胆胰恶性肿瘤患者的生存期，但其机制尚未明确。置入自膨式金属支架联合EB-RFA治疗恶性胆道梗阻患者，可显著延长患者胆道通畅时间，明显提高患者的1年生存率。研究证实，相比于单纯支架置入，采用支架联合EB-RFA治疗恶性肿瘤所致的胆道梗阻，可以有效缓解黄疸并抑制肿瘤生长，两种治疗方式的并发症(腹痛、出血、胰腺炎、高淀粉酶血症、术后感染等)发生率无统计学差异，提示EB-RFA具有较高的安全性[32]。另外，吴泉霖等[33]研究发现，EB-RFA联合化疗治疗胆管癌的近期有效率明显高于单纯化疗，并可延长患者的生存时间，改善预后。

2.2.2 光动力治疗(photodynamic therapy，PDT) ERCP介导的PDT作为一种较新的局部治疗手段，其在胆管恶性肿瘤治疗中的应用逐渐受到重视，其原理是通过静脉注射特异性光敏剂，使光敏剂进入肿瘤细胞内，然后在特定光照下，激发光敏剂产生活性氧自由基，活性氧自由基作用于底物，如高尔基体、内质网及线粒体、溶酶体等，可加速肿瘤细胞坏死[34]。此外，ERCP介导的PDT治疗还具有不良反应少、靶向性高、可抗肿瘤免疫等优势[35]。光过敏和皮肤灼伤是ERCP介导的PDT治疗的主要并发症，但症状一般较轻微；此外，采用ERCP介导的PDT治疗后胆管会出现炎症反应和肿胀，因而该治疗方式还有诱发胆管炎或继发胆道梗阻及感染的风险[36]。因此，ERCP介导的PDT多与胆道支架联合应用。陈士明等[37]对11项研究(共659例不可切除的胆管癌患者)进行Meta分析，结果显示PDT 联合支架治疗可显著延长患者的生存期，且不增加胆管炎的发生风险。Park等[38]的研究显示，采用PDT联合替吉奥化疗与单纯PDT治疗晚期胆管癌，两组患者的中位生存期分别为17个月和8个月，提示PDT联合化疗可以提高患者生存率、延长生存时间。此外，PDT还可实现术前肿瘤降期。Wiedmann等[39]对7 例无根治性手术条件的Bismuth-Corleltte分型为Ⅲ型或Ⅳ型的晚期肝门胆管癌患者进行PDT治疗，治疗后再次评估手术条件，结果显示所有患者均可行根治性手术，术后5年生存率达71%。因此，术前PDT有望提高根治性手术切除率，且并发症较少，但目前关于PDT在临床中的应用效果的研究仍较少，其安全性仍需进一步行前瞻性研究探讨[40]。

2.2.3 腔内近距离照射治疗 腔内近距离照射治疗是通过ERCP将放射性粒子置入胆管腔内，通过对肿瘤组织近距离的照射而提高局部肿瘤控制率，同时减少对正常组织的副损伤，其局部控制率较高且高度适形。Singh等[41]对肝门部胆管癌患者进行对比研究，发现胆道腔内近距离照射治疗后放置金属支架比单纯放置金属支架有更长的通畅引流时间(305 dvs.143.9 d)，提示行胆道腔内近距离照射可明显延长支架的通畅引流时间。目前胆道腔内近距离照射主要应用于无手术机会的晚期胆管恶性肿瘤的姑息治疗，而对于根治性手术后的患者仍以体外照射治疗为主。

2.2.4 其他 内镜下乳头切除术是ERCP中难度较高的术式之一，早期壶腹部肿瘤(Tis和T1a期)可以采用此术式治疗。日本的一项研究[42]发现，185例经内镜下乳头切除术治疗的壶腹部肿瘤患者术后5年内均未见复发。因此，内镜下十二指肠乳头切除术的适应证可在进一步验证后适当拓宽。

综上所述，ERCP仍是目前治疗胆胰恶性肿瘤患者的重要手段之一，其在诊断性检查、术前减黄、肿瘤晚期姑息治疗及综合抗肿瘤治疗方面都有重要的地位和意义。恶性肿瘤的局部治疗方式取得了令人欣慰的效果，随着微创理念和肿瘤个体化综合治疗的发展，诸如胆管腔内射频、腔内放疗、光动力治疗等新技术逐渐应用于ERCP，将使得这种经典的治疗方式的发展前景更广阔。