恩替卡韦片加用疏肝化瘀汤治疗乙肝肝纤维化患者的效果研究

2022-12-27林宝勇杨庆堂胡怀阳

中国药物滥用防治杂志 2022年11期

林宝勇，杨庆堂，胡怀阳*

（1.惠安县医院感染性疾病科，福建惠安 362100；2.惠安县中医院内科，福建惠安 362100）

慢性乙型肝炎具有迁延不愈的特点，肝脏内结缔组织容易出现增生，进而诱发肝纤维化，而肝纤维化是慢性肝炎向肝硬化进展的必经病理阶段[1]。乙肝病毒引起肝脏细胞损伤后，可激活肝脏炎症反应，机体免疫系统在清除病毒的同时也会破坏肝细胞，治疗时除需进行抗病毒治疗外，还需调节机体免疫功能[2]。恩替卡韦属于核苷类药物，能够有效抑制乙肝病毒活性，阻止肝纤维化进程，但长期应用时效果并不理想[3]。近年来，已经发现部分中药方剂能够很好地抑制和逆转肝纤维化进程[4]。本研究旨在探讨恩替卡韦片加用疏肝化瘀汤治疗乙肝肝纤维化患者的效果研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2017 年4 月—2020 年3 月收治的102 例乙肝肝纤维化患者作为研究对象。诊断标准：中医诊断标准参照《肝纤维化中西医结合诊疗共识意见（2017 年）》[5]中肝纤维化肝气郁结证和气滞血瘀证标准；西医诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南》[6]中的诊断标准，并能结合患者症状、体征等临床资料进行确诊。纳入标准：符合中医和西医诊断标准，中医辩证分型为肝气郁结证或气滞血瘀证；年龄≥18 岁；空腹静脉血中HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C 等肝纤维化指标中超过2 项异常；血清HBeAg 和HBsAg 阳性；HBV DNA 载量＞2×104IU/L。排除标准：自身免疫性肝炎患者；因酒精、药物中毒造成的肝炎患者；合并心、肺、肾脏器及功能异常者；合并肝腹水、肝癌等疾病者；治疗依从性较差者。根据治疗方法分为两组，各51 例。对照组男28 例、女23 例；年龄28～46 岁，平均年龄（34.87±5.93）岁；病程2～10 年，平均病程（3.78±1.74）年；中医证型：肝气郁结型27 例、气滞血瘀型24 例。研究组男26 例、女25 例；年龄26～48 岁，平均年龄（35.14±6.02）岁；病程2～11 年，平均病程（3.95±1.85）年；中医证型：肝气郁结型30 例、气滞血瘀型21 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经本院伦理委员批准，患者知情同意，并签署知情同意书。

1.2 方法

两组患者入院后均接受恩替卡韦片（中美上海施贵宝制药，国药准字H20052237，0.5 mg/片）口服治疗，0.5 mg/次，1 次/d，连续治疗3 个月。在此基础上，研究组患者加用疏肝化瘀汤，方剂组成：柴胡10 g、炒白芍15 g、枳壳12 g、炙甘草6 g、丹参15 g、香橼15 g、青皮10 g、郁金12 g、鸡内金15 g、醋鳖甲15 g。对伴有明显胁痛患者，加延胡索10 g、川楝子6 g；对伴有口苦口干症状的患者，加夏枯草10 g；对伴有腹胀的患者，加广木香10 g、厚朴10 g；对伴有黄疸症状的患者，加茵陈蒿30 g、虎杖12 g。加水500 ml，煎煮取汁200 ml，分早晚服用，连续治疗3 个月。

1.3 观察指标

①疗效标准[7]：显效为患者肝功能各项指标基本恢复正常，肝纤维化各项指标中有至少两项检测结果下降≥50%；有效为患者肝功能各项指标有所改善，肝纤维化各项指标中有至少两项检测结果下降≥25%；无效为未达到以上标准；总有效率=显效+有效。②实验室指标：分别于治疗前和治疗后抽取患者晨起空腹静脉血5 ml于2 支采血管中，其中1 支经3000 rpm 离心10 min 后分离血清，采用化学发光法检测HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C，试剂盒与设备均购自郑州安图生物工程股份有限公司；采用美康生物科技股份有限公司生产的全自动生化分析仪及配套试剂检测肝功能指标（ALT、AST、TBIL）；另一支全血采用美国BD 公司流式细胞仪及配套试剂检测T淋巴细胞亚群分布（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。③观察两组治疗期间不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

研究组治疗总有效率高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组治疗前后肝功能指标比较

治疗后，两组血清ALT、AST 和TBIL 水平低于治疗前，且研究组低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后血清肝功能指标比较（±s）

ALT（U/L） AST（U/L） TBIL（μmol/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组 51 512.64±83.37 143.73±29.56 438.91±63.69 94.72±25.73 61.93±9.98 39.74±5.37研究组 51 519.53±87.46 52.64±15.73 441.48±65.82 40.28±13.82 62.37±10.27 23.28±3.26 t 值 0.407 19.427 0.200 13.311 0.219 18.712 P 值 0.685 0.000 0.842 0.000 0.827 0.000组别例数

2.3 两组治疗前后肝纤维化指标比较

治疗后，两组血清HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平低于治疗前，且研究组低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后血清肝纤维化指标比较[（±s），ng/ml]

组别例数 HA LN治疗前治疗后治疗前治疗后对照组 51 226.89±57.36 167.64±38.62 81.73±19.82 53.19±14.20研究组 51 229.74±61.02 110.29±28.19 82.41±21.04 37.47±12.53 t 值 0.243 8.566 0.168 5.928 P 值 0.808 0.000 0.867 0.000组别例数 PC-Ⅲ Ⅳ-C治疗前治疗后治疗前治疗后对照组 51 132.82±36.47 78.28±20.54 80.28±18.82 50.18±13.83研究组 51 130.17±35.61 58.17±19.64 79.67±17.63 38.95±10.46 t 值 0.371 5.054 0.169 4.625 P 值 0.711 0.000 0.866 0.000

2.4 两组治疗前后T 淋巴细胞亚群分布比较

治疗后，两组CD3+、CD4+比例和CD4+/CD8+高于治疗前，CD8+低于治疗前，且研究组优于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 两组治疗前后T 淋巴细胞亚群分布比较（±s）

CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组 51 54.27±4.28 58.81±4.63 31.93±3.17 34.29±4.02 34.72±3.29 33.29±2.67 0.92±0.14 1.03±0.15研究组 51 53.86±4.72 61.02±4.73 31.76±3.42 38.81±4.25 34.92±3.64 31.02±2.72 0.91±0.16 1.25±0.21 t 值 0.460 2.384 0.260 5.518 0.291 4.253 0.336 6.088 P 值 0.647 0.019 0.795 0.000 0.772 0.000 0.738 0.000组别例数

2.5 两组不良反应发生情况比较

治疗期间，对照组发生不良反应4 例（7.84%），其中头痛、恶心各1 例，疲劳和眩晕各1 例；观察组发生不良反应3 例（5.88%），其中头痛1 例、恶心1 例、疲劳1 例。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.153，P=0.695）。

3 讨论

3.1 可提高疗效

本研究结果显示，研究组治疗总有效率为96.08%，高于对照组的82.35%（P＜0.05），表明加用疏肝化瘀汤可提高疗效。分析可知：恩替卡韦通过抑制HBV 聚合酶的启动、逆转录与HBVDNA 正链合成来抑制HBV-DNA 复制。随着患者体内的HBV-DNA 复制的有效抑制，可使肝内炎症坏死得以控制，避免新生肝细胞感染，促进肝功能重建，使肝功能失代偿期症状得以改善，抑制肝硬化的进一步进展[8]。中医认为肝纤维化病机在于饮食不节、七情及劳欲损伤过度、感染湿热虫毒或者黄疸等疾病后失治误治，久而久之造成肝、肾、脾部位气滞血瘀、肝气郁结，治疗应以活血理气、疏肝解郁和解毒化浊为首要任务。疏肝化瘀汤是针对肝纤维化气滞血瘀、肝气郁结的基本病机进行组方的，其中柴胡疏肝解郁、透表泄热；炒白芍养血调经，缓急敛阴，可以白芍之酸敛制柴胡之辛散，使患者肝气条达、肝血冲盛；枳壳理气宽中，行滞消胀；丹参可入血分，起活血祛瘀、通络消肿、理气止痛之作用；香橼舒肝理气，宽中化痰；青皮疏肝破气，消积化滞；郁金行气化瘀，清心解郁，利胆退黄；鸡内金健胃消食，涩精止遗；醋鳖甲滋阴潜阳，软坚散结，退热除蒸；甘草调和诸药。全方用药柔和不伤阴，气血并重，共奏疏肝解郁、行气活血、解毒消浊之功[9]。因此，两者联用可显著提高患者疗效。

3.2 可改善肝功能及肝纤维化指标

本研究结果显示，治疗后，两组血清ALT、AST 和TBIL 水平低于治疗前，且研究组低于对照组（P＜0.05），表明加用疏肝化瘀汤可改善肝功能及肝纤维化指标。分析可知：恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类似物，其具有更持久、更强的抗病毒作用，可控制病毒复制，提高疗效，降低耐药性，避免新生肝细胞感染，促进肝功能重建[10]。疏肝化瘀汤中鳖甲能够改善肝脏微循环，抑制纤维增生进展，促进胶原溶解和吸收；丹参能够明显抑制肝纤维化模型大鼠Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅳ型胶原的合成，还可促进损伤细胞修复以及肝细胞再生；柴胡、甘草也具有一定的抗肝纤维化作用[11]。因此，两者联用可显著改善肝功能及肝纤维化指标，有利于患者恢复。

3.3 可改善T 淋巴细胞亚群分布

本研究结果显示，治疗后，两组CD3+、CD4+比例和CD4+/CD8+高于治疗前，CD8+低于治疗前，且研究组优于对照组（P＜0.05），表明加用疏肝化瘀汤可改善T 淋巴细胞亚群分布。分析可知：乙肝肝纤维化将会造成肝细胞被反复破坏后再生，胶原、糖蛋白、蛋白多糖等细胞外基质在肝脏中弥漫性过度沉积与异常分布，且在这个过程将会造成机体免疫系统紊乱。恩替卡韦可通过减少乙肝病毒DNA 载量，降低机体内部病毒含量，进而有利于机体免疫功能的恢复[8]。化瘀疏肝汤方中大黄具有广谱抗菌、抗病毒作用，可抑制乙肝病毒感染，提高机体免疫力；茵陈蒿、叶下珠亦具有较强的抗病毒作用，可发挥调节免疫，保护肝细胞的作用；石菖蒲可促进肝脏局部微循环，有效清除免疫复合物，同时具有降酶功能[11]。因此，基于恩替卡韦加用疏肝化瘀汤可提高机体免疫功能，促进患者恢复。