糖尿病周围神经病变患者血清总胆汁酸和总胆红素水平变化及其诊断价值分析

顾冠聪，周懿忆，陈 华

上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院放免检验科，上海 200025

糖尿病周围神经病变(DPN)是2型糖尿病(T2DM)患者最常见的长期并发症之一，终生患病率超过50%，其特征是感觉和运动神经元损伤[1-2]。DPN是足部溃疡甚至截肢的主要危险因素，会加重T2DM患者的身体和经济负担。尽管持续性糖尿病和高血糖在DPN的发展中起核心作用，但严格的血糖控制并不能消除DPN的风险[3-4]，这表明DPN发病机制较为复杂。因此，迫切需要寻找T2DM并发DPN患者的生物标志物，以尽早预防和治疗DPN。总胆汁酸(TBA)是两亲性胆固醇代谢物，被认为是重要的旁分泌和内分泌信号分子。有研究表明，TBA稳态和TBA介导的信号通路改变可能导致胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝、肥胖、血脂异常、糖尿病、糖尿病肾病、动脉粥样硬化、心脑血管疾病和炎症性肠病的发生[5-7]，这些与DPN的发病机制有关。总胆红素(TBIL)作为哺乳动物血红素分解代谢的最终产物，在高水平时具有潜在的神经毒性，导致神经功能障碍和精神障碍[8-9]。

基于此，本研究旨在探讨和分析T2DM并发DPN患者血清TBA和TBIL水平变化，以及TBA、TBIL水平对T2DM并发DPN患者的诊断价值，为T2DM并发DPN患者的早期发现与筛查提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究为横断面研究，选取2015年1月至2020年9月在本院就诊且完成血清TBA、TBIL水平检测和DPN筛查的T2DM患者363例为研究对象，根据是否发生DPN，分为T2DM组(304例)和T2DM并发DPN组(59例)。纳入标准：(1)T2DM诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》中的相关标准[9]；(2)DPN诊断符合《糖尿病神经病变诊治专家共识(2021年版)》中的相关标准[10]；(3)年龄18～80岁；(4)对该研究知情同意，自愿配合，并签署了知情同意书。排除标准：(1)存在其他内分泌失调、糖尿病急性并发症、非糖尿病性神经病变；(2)存在严重呼吸系统疾病、脑血管疾病、心力衰竭、肾功能衰竭、肝脏疾病或肝功能检查异常、肠道疾病、胆管疾病、血栓栓塞性疾病、血液系统疾病等；(3)有炎症和自身免疫性疾病、急性传染病、癌症、乙醇中毒等；(4)处于怀孕或哺乳期；(5)使用免疫抑制剂、抗氧化剂、抗炎药、镇痛药、全身性皮质类固醇、可能或已知的影响周围神经功能和交感神经系统的药物。本研究已经获得本院医学伦理委员会批准(伦理号为2014010522)。

1.2方法 (1)收集患者的临床资料，包括年龄、性别、体质量指数(BMI)、糖尿病肾病(DN)、糖尿病视网膜病变(DR)、外周动脉疾病(PAD)，糖尿病足溃疡(DFU)、冠心病(CHD)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)等。(2)生化指标检测：在禁食至少8 h后取患者肘静脉血，以测量多种生化指标。使用以高压液相色谱法为原理的分析系统Bio-Rad VARIANTII TURBO检测糖化血红蛋白(HbA1c)水平；采用贝克曼库尔特Au5800大型自动生化仪及其配套试剂检测患者空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白A(ApoA)、载脂蛋白B(ApoB)、TBA、TBIL、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)、尿酸(UA)、胱抑素C(Cys C)、肌酐(Scr)水平；采用希森美康XE-2100全自动血球仪检测白细胞计数(WBC)、淋巴细胞计数(LYM)、血小板计数(PLT)、血小板分布宽度(PDW)、红细胞分布宽度(RDW)。操作严格按照试剂盒说明书进行。

2 结 果

2.1两组一般资料比较 两组患者年龄、BMI、糖尿病病程、FBG、HbA1c、TG、ApoA、TBA、Cys C、TBIL、DBIL、IBIL、UA、Scr、WBC、LYM、PLT水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者DN、DR、PAD、DFU、CHD比例比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较或n(%)]

续表1 两组一般资料比较或n(%)]

2.2T2DM并发DPN相关因素的多因素Logistic回归分析 以T2DM并发DPN为因变量，以表1中差异有统计学意义的指标作为自变量(X)，各自变量赋值见表2。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定剔除α=0.10，入选α=0.05。结果表明，血清TBA≤4 μmol/L、TBIL≤11 μmol/L为T2DM并发DPN的独立危险因素(P<0.05)，见表3。

表2 研究变量及赋值

表3 T2DM并发DPN相关因素的多因素Logistic回归分析

续表3 T2DM并发DPN相关因素的多因素Logistic回归分析

2.3TBA、TBIL水平对T2DM并发DPN的诊断价值分析 TBA诊断T2DM并发DPN的ROC曲线下面积(AUC)为0.634(95%CI0.560～0.709，P=0.001)，灵敏度为86.44%，特异度为35.86%；TBIL诊断T2DM并发DPN的AUC为0.651(95%CI0.577～0.727，P<0.001)，灵敏度为59.32%，特异度为66.12%；TBA联合TBIL对T2DM并发DPN的诊断价值更高，其AUC为0.697(95%CI0.626～0.769，P<0.001)，灵敏度为70.69%，特异度为65.79%。见表4。

表4 TBA、TBIL水平对T2DM并发DPN的诊断价值分析

3 讨 论

DPN是最常见的糖尿病微血管并发症之一，其特征是对称的双侧远端运动和主要感觉异常，从远端开始并逐渐向近端扩散，呈手套和袜子分布[1-2]。DPN会导致神经性疼痛、DFU和下肢截肢，对患者的生活质量产生重大影响并造成重大经济负担[1-2]。因此，本研究试图找到一些简单、经济且可靠的指标可用于DPN高风险个体的早期识别和管理。

TBA是在肝脏中由胆固醇合成的两亲性类固醇分子。研究表明TBA可以调节糖脂代谢、能量消耗、肠道微生物组、先天免疫系统，以及抑制血小板功能和控制炎症[4-8]。有报道称由于固醇-27羟化酶突变导致TBA合成减少，致使脑腱黄瘤病的发生，而鹅去氧胆酸的长期治疗可改善神经系统症状[7]。本研究发现T2DM并发DPN患者的血清TBA水平降低，推测TBA可能对DPN的发展具有保护作用。胆红素作为哺乳动物血红素分解代谢的最终产物，具有高水平的潜在神经毒性，导致神经功能障碍和精神障碍。然而，有研究表明TBIL水平正常或轻度升高可充当有效的细胞抗凋亡剂、抗氧化剂、抗炎和免疫调节剂[9-10]，表明TBIL可能具有一些细胞保护和神经保护作用。并且TBIL可能通过抑制晚期糖基化终产物的形成而发挥神经保护作用，晚期糖基化终产物通过修饰蛋白质、阻止神经血流和减少神经营养支持，从而致使神经纤维损伤[11-12]。本研究探讨了血清TBA、TBIL水平对T2DM并发DPN患者的影响，结果表明血清TBA≤4 μmol/L、TBIL≤11 μmol/L为T2DM并发DPN的独立危险因素(P<0.05)。同时，本研究发现TBA诊断T2DM并发DPN的AUC为0.634，灵敏度为86.44%，特异度为35.86%；TBIL诊断T2DM并发DPN的AUC为0.651，灵敏度为59.32%，特异度为66.12%；TBA联合TBIL对T2DM并发DPN的AUC为0.697，灵敏度为70.69%，特异度为65.79%。提示低水平的TBA、TBIL可能与DPN风险增加有关，TBA水平降低可能与DPN的患病率升高有关。血清TBA具有神经保护作用，而低水平的TBA可能在DPN的发展中起重要作用，然而，需要更多的研究来确定血清TBA和DPN之间的关系。血清TBIL在DPN中具有潜在的保护作用，其可能是DPN发生的生物标志物，但是否与DPN发生的病理机制有关，需进一步研究。

综上所述，T2DM并发DPN患者血清TBA和TBIL水平降低，低水平的TBA、TBIL可能与DPN的发生有关。TBA和TBIL联合检测对DPN的诊断价值更高，可能是DPN的潜在生物标志物。但本研究有一定局限性，需要更多设计良好的前瞻性纵向研究来进一步确定血清TBA、TBIL水平对DPN发生的影响。