中医药治疗脓毒症心肌损伤的研究进展*

刘 洋 梁 群 李鹤然 刘雨默 于佳琪

（1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江哈尔滨 150040）

脓毒症（sepsis）是指由于机体对感染的反应失控导致的严重全身炎症反应，导致多器官功能障碍的疾病综合征[1]。脓毒症的发病率和死亡率逐年升高，成为全球性复杂疾病之一及重症患者死亡的首位原因，每年约有脓毒症患者3 000万例，死亡人数高达600多万[2]。心功能不全、心肌抑制等是脓毒症患者常见的并发症，心肌损伤也是诱导多个器官衰竭的关键因素，脓毒症合并心肌损伤，可加重患者病程进展、增高脏器衰竭和死亡风险[3]。临床上约40%～60%的脓毒症患者伴有不同程度的心功能障碍[4]，脓毒症合并心脏功能异常患者病死率高达50%～70%[5]。治疗脓毒症心肌损伤是脓毒症治疗的重要部分，本文对近年来脓毒症心肌损伤的病因病机、辨证分型及中药单味药及有效提取物、中药复方汤剂、中成制剂及针灸等中医药特色治疗进行了总结，综述如下。

1 脓毒症心肌损伤的病因病机认识

中医学对脓毒症及脓毒症心肌损伤没有明确的定义，根据脓毒症的临床表现及发病特点，将其归为“伤寒”“温病”范畴，并根据“温病”“伤寒”等相关理论对其病因病机进行探讨。刘清泉教授根据多年临床经验，认为脓毒症基本病机是正虚毒损、络脉瘀滞，病因可分为“外来之毒”和“内生之毒”，六淫、疫疠之邪气为外来之毒，热、瘀、痰等病理产物为内生之毒[6]。王今达教授[7]将脓毒症病因病机概括为邪毒入侵或各种创伤导致正邪交争，正气耗伤，邪毒阻滞，正虚邪实。根据中医的“整体观”出发，人是一个有机整体，各脏腑病变的同时也会影响心脏，脓毒症病情进展中，心肌损伤作为重要部分，其病机也不例外。因此，脓毒症心肌损伤基本病因病机为毒、瘀、虚交互为患，主要由于身体正气不足，外邪侵袭，入里化热，耗气伤阴；正气虚弱，邪毒内陷，络脉气血运行不畅，导致毒热、瘀血、痰浊内阻，瘀阻脉络，进而令脏器受邪而损伤，诱发本病[8-9]。

2 脓毒症心肌损伤的辨证分型

中医认识疾病和治疗疾病的基本原则为辨证论治。中西医结合学者代表王今达教授[7]通过大量临床验证，总结并提出了对脓毒症治疗应采取“三证三法”。“三证”主要包括热毒证、瘀血证、虚证，其治法包括清热解毒、活血化瘀、扶正固本。李银平教授等[10]则在“三证三法”的基础上予以补充，进一步提出“菌毒并治”，并归结为“四证四法”，兼顾其受累病位，辅以脏腑分治，分为毒热证、血瘀证、急性虚证、腑实证。近年来，有学者总结前人经验，并通过对临床脓毒症心肌损伤患者观察，从卫气营血辨证角度出发，将其分为卫分证、气分证、营分证和血分证。石玉君[11]通过收集182例脓毒症心肌损伤患者入院四诊信息及症状进行统计并分析证型，发现脓毒症心肌损伤在临床中常见证型为气虚血瘀痰阻证、痰热阻闭证、阴虚热结血瘀证和阳虚痰湿内阻证。

3 中医药治疗脓毒症心肌损伤

3.1 单味中药及其有效提取物 目前国内外研究的治疗脓毒症心肌损伤的中药单体多集中在其有效提取物的动物及细胞实验阶段，其作用也多集中于抗炎、活血、化瘀、扶正等。红花，味辛，性温，归心、肝经，活血通经，散瘀止痛。红花提取物（CTF）治疗脂多糖（LPS）处理的H9c2细胞能显著抑制TNF-α、FAS-1、FAS、FADD、Caspase-8、BID和t-BID的表达，同时激活抗凋亡蛋白、Bcl-2和p-Bad，并下调Bax、细胞色素c、Caspase-9、Caspase-3和凋亡诱导因子的表达，CTF通过IGF-1途径阻止了LPS诱导的凋亡反应，从而保护心肌细胞[12]。

三七，甘、微苦，温，归肝、胃经，散瘀止血，消肿定痛。其提取物三七皂苷R1（NG-R1）具有抗炎、抗氧化和抗凋亡的特性。通过动物实验发现，脂多糖诱导的脓毒症小鼠中，NG-R1与雌激素受体α（ERα）和PI3K/PKB（Akt）信号的激活密切相关，NG-R1可通过激活ERα诱导PI3K/Akt信号通路，阻止NF-κB的激活，减轻了心肌的促炎状态和凋亡应激，达到保护心肌的作用[13]。

丹参，味苦，微寒，归心、肝经，活血祛瘀，凉血消痈，清心除烦，通经止痛。丹参中分离的二萜醌类化合物丹参酮ⅡA，经磺化而得到的水溶性物质丹参酮ⅡA磺酸钠（STS）。动物实验研究表明，STS能显著缓解脂多糖诱导的脓毒症兔的血流动力学情况，通过抑制TNF-α和刺激IL-10调节过度炎症，调节炎性细胞因子分泌，减轻心、肺和肝脏损害，起到多器官损伤的保护作用[14]。

人参，甘苦，平，归肺经、脾经，益气，生津，止渴。人参皂苷Re（GS-Re）是人参中含量最丰富的成分之一。通过动物实验研究，在脂多糖造模前1周给小鼠灌胃给药，发现人参皂苷Re可改善内毒素血症小鼠iNOS和一氧化氮合酶之间的失衡，并阻断NF-κB活化和随后的心肌炎症反应，GS-Re的作用与雌激素受体（ERs）、PI3K/AKT信号和丝裂原活化蛋白激酶信号通路密切相关，GS-Re在保留雌激素受体ERα、Erβ、p-Akt水平的同时，并抑制ERK1/2、JNK、P38的磷酸化，表明GS-Re的预处理能够显著减轻脂多糖诱导的心功能障碍和炎症反应[15]。

3.2 中药复方汤剂 中药复方汤剂注重药物之间的相互配伍，根据患者不同阶段不同症状，进行辨证论治，在临床实践中得到较好的效果。升降散源于龚廷贤《万病回春》所载的内府仙方，具有升清降浊，散风清热的作用，其药物组成为大黄、蝉蜕、姜黄、僵蚕。升降散具有抗炎、解热、抗病毒、抑菌、调节免疫、抑制变态反应等作用，能提高机体非特异性免疫力及机体耐受不良损害的能力等[16]。赵雷等[17]通过动物实验研究发现，升降散通过下调p38MAPK磷酸化水平及降低p-p38MAPK mRNA、IL-6 mRNA的表达，并且有效降低血清中心肌损伤标志物心肌肌钙蛋白Ⅰ（cTnI）、B型利钠肽（BNP）含量表达，对早期脓毒症大鼠心肌损伤具有明显改善作用。钱风华等[18]研究发现，在动物实验中升降散可明显降低TNF-α水平，对心肌病理变化具有改善作用，其机制可能是下调脓毒症早期大鼠心肌p38MAPK的磷酸化水平，降低TNF-α mRNA和iNOS mRNA表达，减少Caspase-3水平，抑制过度炎症反应和细胞凋亡，达到改善脓毒症心肌损伤。

黄连解毒汤出自王焘《外台秘要》，主治三焦火毒热盛之证，由栀子、黄连、黄芩、黄柏4味中药组成。现代药理研究表明，黄连解毒汤具有明显的抗炎、抗内毒素、抗菌等作用[19]。高洁等[20]通过 60例脓毒症心肌损伤患者的临床观察，发现黄连解毒汤可有效改善cT-nI、IL-6、IL-8水平，对缓解患者临床症状优于单纯西医治疗。石珊[21]从动物实验和临床研究两方面进行观察，发现黄连解毒汤能降低脓毒症心肌损伤患者的炎症因子水平，临床症状得到明显改善，显著提高患者的生活质量，并对预后具有一定的积极作用。

血府逐瘀汤是王清任《医林改错》的代表方剂，为理血剂，具有活血化瘀，行气止痛之功效，组方：桃仁、红花、枳壳、甘草、柴胡、川芎、桔梗、赤芍、当归、生地黄、牛膝。现代药理研究证明，血府逐瘀汤具有抗缺氧、镇痛、抗炎、降血脂、增强免疫、改善心肌缺血再灌注损伤、保护心肌等作用[22]。实验研究表明[23]，血府逐瘀汤可有效抑制肿瘤坏死因子-α、IL-6和IL-8的产生和中性粒细胞的积累，达到减少炎症反应，从而改善心脏功能和细胞凋亡的作用。

3.3 中药制剂 大量基础及临床研究表明，中医药治疗脓毒症心肌损伤取得了显著效果。现已开发出多种中药制剂，其主要从扶正与活血两方面治疗疾病，具有高效性、毒性低等特点，同时也具有较高的靶向性。血必净注射液是红花、丹参、赤芍、川芎、当归等提取而成，具有溃散邪毒、活血化瘀、清热凉血的功效。廖云海等[24]对脓毒症心肌损伤患者，在给予基础治疗以外加用血必净注射液，临床观察表明血必净组治疗后cTnI、NT-proBNP、CK-MB水平显著低于对照组，超声心动图示LVEF、CI较对照组均改善，表明血必净注射液在保护脓毒症心肌损伤方面具有显著作用。张宏伟等[25]通过临床观察发现，血必净注射液可以改善老年脓毒症心肌损伤患者的cTnI、CK-MB、PCT、CRP水平，缩短住院时间，降低病死率，对心肌损伤具有较好的保护作用。

参附注射液为红参、附片（黑顺片）等中药提取制成的中成药注射剂，功效回阳救逆，益气固脱。沈琪琦等[26]通过临床观察发现，参附注射液可降低脓毒症患者心肌损伤指标血浆BNP水平，同时降低血清促炎介质TNF-α、IL-6水平，减轻脓毒症心肌损伤，改善临床症状，延长生存时间。Po Xu等[27]报道，参附注射液通过上调Bcl-2蛋白表达，下调Bid、t-Bid和Caspase-9蛋白表达，对脓毒症小鼠的线粒体形态损伤具有一定的改善作用，可抑制心肌细胞凋亡，减轻小鼠脓毒症诱导的心肌损伤。

黄芪注射液主要为黄芪提取物，其功效为益气养元，扶正祛邪，养心通脉，健脾利湿。研究表明[28]，黄芪注射液可有效降级脓毒症心肌损伤患者血清中cTnI的水平，减轻心肌损伤情况，同时改善心功能。邵萍[29]通过动物实验研究发现，黄芪注射液可抑制JAK2和STAT3蛋白的高表达，阻断JAK/STAT信号通路的传导，降低促炎因子IL-6的释放，促进抑炎因子IL-10的水平，改善机体促炎/抑炎的不平衡状态，改善脓毒症心肌损伤情况。

醒脑静注射液主要成分为麝香、冰片、郁金、栀子等中药提取物，功效为清热解毒，凉血活血，开窍醒脑。胡丹丹等[30]通过观察醒脑静注射液对脓毒症心肌损伤大鼠NF-κB信号通路的影响，研究发现，醒脑静注射液可通过抑制TNF-α的表达及调控NF-κB信号转导通路，达到抑制脓毒症炎症和免疫反应的作用，从而改善脓毒症心肌损伤。王金华等[31]研究发现，醒脑静注射液可改善脓毒症大鼠心肌线粒体形态改变，显著降低心肌线粒体氧化应激及相关MDA、NO、iNOS的水平，同时提高心肌线粒体SOD水平，增强清除氧自由基的能力，达到保护脓毒症大鼠心肌线粒体的作用，改善心肌损伤。

3.4 针灸 除了中药单味药、中药复方汤剂、中药制剂等治疗外，针灸治疗脓毒症心肌损伤也具有显著效果，同时能解决重症患者口服中药汤剂的困难性及药物的副作用等问题。孙芳园等[32]通过临床观察，在西医常规治疗的基础上，对脓毒症心肌损伤患者以电针刺激双侧内关、合谷、足三里、膈俞、三阴交、血海、神门、太冲等穴位，每日2次，每次30 min，结果表明可以显著改善 miRNA-133a、Bcl-2、Caspase-3、TNF-α、IL-6的表达水平，降低血清中cTnT含量，并使LVEF以及APACHEⅡ评分均明显改善，对脓毒症心肌损伤患者具有重要的临床意义。动物实验研究表明[33]，电针能明显降低大鼠脓毒症心肌损伤后6 h升高的促炎因子水平，胆碱能抗炎通路是电针心脏保护作用的主要机制之一，电针足三里穴对脓毒症心肌损伤具有保护作用。

4 总结与展望

综上所述，由于脓毒症心肌损伤发病机制的不明确性，西医尚无明确治疗方案，增加了临床治疗的难度。中医认为，脓毒症心肌损伤基本病因病机为毒、瘀、虚交互为患，主要治法以扶正固本、清热解毒通腑、活血化瘀为主。近年研究表明，中医以辨证论治为指导，治病求本，具有改善患者临床症状，减轻炎症反应，保护心肌功能等作用，阻止病情的继续发展，提高了患者的生存率以及生存质量，对脓毒症心肌损伤的治疗取得了显著效果。