放疗相关性甲状腺功能减退的研究进展

许雪琼 黄妹妹 罗瑞君

随着医学技术不断进步,放疗手段被越来越广泛应用到肿瘤治疗中,使肿瘤患者的生存周期得到延长，但如何使放疗患者的生存、生活质量得到保障,是临床医师首要思考的问题。头颈及胸部放疗常累及甲状腺,而甲状腺功能减退主要是因为放射线损伤了甲状腺细胞的DNA,并启动了患者自身免疫应答和炎性反应[1,2]。临床上对头颈部放疗后诱发甲状腺损伤的影响因素报道较多,包括受照体积、放射技术、联合治疗、及患者年龄性别等[3,4]。由于甲状腺有较强的代偿能力,放疗后甲状腺功能减退很难被发现。Hancock等[5]的1 677个甲状腺接受照射的肿瘤患者的资料显示,甲状腺功能减退见于放疗后的2～3年内，随后发生率降低。因此了解甲状腺生理结构、影响因素及长期跟踪随访显得尤为重要。本文从放疗诱发甲状腺功能减退的临床表现、病理生理机制、高危因素和治疗要点进行综述，从而提高临床医务人员对放疗相关性甲状腺功能减退的认识，做到及早发现，及早干预，及早治疗，提高患者的生存质量。

1 放疗致甲状腺功能减退的临床特点

甲状腺功能减退由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织作用减弱导致的全身代谢减低综合征,主要分为临床甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退。其诊断甲状腺功能减退的关键指标为血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)和游离甲状腺素(FT4)。TSH的正常值参考范围为0.3～5.0 mU/L，FT4的正常参考范围为9～25 pmol/L(0.7～1.9 ng/dl)不同方法及实验室测定结果差异较大[6]。其中临床甲状腺功能减退为TSH大于参考值上限,FT4小于参考值下限。亚临床甲状腺功能减退TSH大于参考值上限,FT4正常。

另外，根据病因，甲状腺功能减退也可分为原发性、中枢性和周围性甲状腺功能减退[7]。原发性甲状腺功能减退的主要原因之一是头颈部及胸部放射治疗，直接导致甲状腺功能障碍。中枢性甲状腺功能减退与下丘脑-垂体-甲状腺轴有关，包括下丘脑或垂体功能障碍，其定义为TSH浓度低于正常范围和FT4浓度低于正常范围[8]。周围性甲状腺功能减退是指甲状腺激素受体受损，导致甲状腺激素功能障碍。中枢性和周围性甲状腺机能减退症很少见，发病率<1%[9]。而在临床上甲状腺功能减退起病往往隐匿，且进展缓慢，可以经历数月或数年才表现明显的甲状腺功能减退征象。早期表现可为乏力、困倦、畏寒、便秘、女性月经增多等。随着病情进展逐渐出现反应迟钝、表情淡漠、毛发脱落、声音嘶哑、食欲不振或厌食、体重增加及皮肤粗糙等。较重者则出现黏液水肿征象，其面容为表情淡漠、眼睑及面颊浮肿、面色苍白或蜡黄、舌增大及唇增厚等[10]。总之，患者放疗期间，医务人员应时刻关注患者病情变化，警惕放疗相关性甲状腺功能减退的发生。

2 射线对甲状腺的损害

甲状腺作为人体最大内分泌腺体是产生甲状腺激素以维持正常人体代谢的重要器官。射线引起的甲状腺损伤包括血管损伤、实质细胞损伤和自身免疫细胞反应[11]。血管损伤是甲状腺内大量的血管内皮细胞和血管平滑肌细胞受到射线照射时会使甲状腺腺体内血管萎缩和纤维化，导致腺体组织营养血管的闭锁，引起组织受照区的炎性反应[1,2]；实质性细胞损伤是当甲状腺腺体细胞受到射线照射时会发生细胞的DNA链损伤,从而导致细胞死亡；自身免疫细胞反应是射线对甲状腺腺体组织及其间质破坏后的产物，作为一种刺激因子可引起抗甲状腺抗体的增多，导致局部的自身免疫反应，也可以引起甲状腺功能的损伤，特别是甲状腺间质细胞分泌的分泌型免疫球蛋白(slgA)及溶茵酶等的破坏，甲状腺组织就更加失去了免疫保护[12]而引起的甲状腺体积及功能的改变，其中以甲状腺功能减退最为显著。

3 放疗致甲状腺功能减退的影响因素

3.1 甲状腺受照剂量体积阈值 据报道，45 Gy剂量的预测5年机能障碍风险为5%，80 Gy剂量的预测5年机能障碍风险为50%[13]。随着放射治疗技术的发展，与患者甲状腺功能减退相关的剂量阈值需要进一步探讨。2010年，《国际放射肿瘤学生物学物理杂志》发表了《临床正常组织效应定量分析指南》，包括脑干、脊髓、视神经和其他组织的安全剂量；然而，他们没有提到甲状腺[14]。

近年来，在探索最佳甲状腺剂量-容量阈值的研究中，肿瘤位置、放射性甲状腺功能减退的定义、治疗方法和随访时间的差异意味着尚未达成共识。Murthy等[15]分析了44例接受3D适形放射治疗(3D-CRT)的头颈癌患者和45例接受IMRT的患者。他们发现甲状腺剂量低于40 Gy可以降低甲状腺功能减退的发生率。Huang 等[16]认为应个体化限制甲状腺剂量,V25 Gy≤60%、V35 Gy≤55%和 V45 Gy≤45%可严格限制甲状腺剂量,降低甲状腺功能减退发生率,适用于肿瘤较小且分期较早患者,而 V25 Gy > 95%、V35 Gy > 90% 和 V45 Gy >75%是甲状腺功能减退危险因素,应尽量避免。对于淋巴瘤患者,甲状腺照射剂量>30 Gy和<30 Gy 时,甲状腺功能减退发生率分别为 20%和 7%;照射剂量每增加 1 Gy,甲状腺功能减退的相对风险增加1.02 倍[17]。研究表明，对甲状腺的较高辐射剂量与较高的甲状腺功能减退率相关[18-21]。Deseyne等[22]研究报道，左侧乳腺癌放疗患者中俯卧爬行位与仰卧位相比，低剂量时使用爬行装置可显著降低甲状腺剂量，且这种差异在高剂量区域使用时更为明显。Chin等[23]报道，降低单次放疗剂量，采取超分割放疗降低了放疗后甲状腺功能减退的发生率。所以在临床工作中，在不影响肿瘤治疗的前提下，采用最少的放射剂量、最优的放疗方式结合适当的放疗体位，能尽量减少甲状腺的辐射剂量及甲状腺受照体积，从而减少甲状腺功能减退的发生。

3.2 患者甲状腺体积 甲状腺体积越小，放疗发生甲状腺功能减退的可能性越大。Boomsma等[24]认为甲状腺功能减退的发生率与甲状腺体积之间的关系为5%/cm3，甲状腺体积每减少1 cm3，甲状腺功能减退的发生率就会增加5%。然而，Diaz等[25]认为甲状腺体积每减少1 cm3，甲状腺功能减退的发生率就会增加7%。甲状腺体积每增加1 cm3,患者出现甲状腺功能减退的几率降低为原来的0.93倍。Zhou等[26]认为甲状腺体积≥12.82 cm3患者甲状腺功能减退发生率为37.31%，甲状腺体积<12.82 cm3患者甲状腺功能减退发生率为75%。儿童肿瘤患者放疗后甲状腺体积均小于甲状腺正常的患儿[27]。是因为当甲状腺体积较小时，没有足够的功能性甲状腺提交产生甲状腺激素。因此在患者放疗前期，对于甲状腺体积较小患者尤其是儿童患者，应更加关注后期的甲状腺功能的检测指标以提供临床指导。

3.3 患者年龄 Lertbutsayanulul等[28]研究显示年龄越低发生甲状腺功能减退的风险就越高。另外碘是甲状腺合成甲状腺素的主要原料，碘摄人不足或过量均可增加甲状疾病的发生风险。郭玉平等[29]研究显示年轻人碘摄入水平高于年长者。而碘的摄入主要来源于食物，年轻人一般食量大、喜欢食用较咸的食物，但是可能使甲状腺代偿增大从而导致甲状腺结构发生变化。另外，Smith等[30]分析了5 916例患有头颈癌的老年患者(>65岁)，发现放疗后老年患者甲状腺功能减退的风险是仅接受手术患者的2倍，甲状腺功能减退的风险持续到放疗后10年。Tell等[31]报告说，年龄越大，亚临床甲状腺功能减退的风险越高，但不影响临床甲状腺功能减退的发生率，这可能是本研究中患者中位年龄越大(65岁)的结果。所以在临床工作中，儿童及老年患者放疗后应持续监测甲状腺功能，老年患者应终身随访并监测甲状腺功能。此外我们应更加关注年轻放疗患者的饮食结构，给予合理的饮食指导，适量碘的摄入，进而减少放疗后期甲状腺功能减退的发生。

3.4 患者性别 Ling等[32]研究表明，女性放疗后甲状腺功能减退明显高于男性。女性雌性激素高于男性，而雌激素可直接调节甲状腺激素的合成与分泌。雌激素可作用于T淋巴细胞，影响正常淋巴细胞的分化、成熟与迁移，并且会影响淋巴细胞的功能，会导致T淋巴细胞调节功能的紊乱，产生更多甲状腺过氧化物酶抗体，影响甲状腺激素的合成[33]。而雌性激素又与女性患者情绪、作息、月经不调等因素有关，因此临床医务人员应更加关注女性患者心理健康并及时给予疏导。

3.5 患者颈部手术 颈部手术会导致局部瘢痕形成，当手术导致甲状腺损伤或者甲状腺短暂性的供血不足会导致其永久性代谢降低，更有甚者部分甲状腺切除术后无法代偿甲状腺正常功能，这些均被认为是导致甲状腺功能减退的原因。对于头颈部肿瘤患者，手术联合放疗可在一定程度上提高疗效,但患者甲状腺功能会有一定的不良影响,甲状腺功能减退发生率增加,尤其是部分甲状腺切除术，显著增加了放疗后甲状腺功能减退的发生几率[34-36]。所以在临床工作中，对于甲状腺手术或者颈部手术的患者，其术后甲状腺功能和状态也是医务人员关注的重点。

3.6 下丘脑-垂体受照剂量 由于肿瘤发病部位不同，肿瘤患者在放疗过程中除甲状腺外，垂体及下丘脑均可能受到辐射影响。下丘脑-垂体区受到辐射后可导致中枢性甲状腺功能减退，比如如颅脑肿瘤患者放疗后可发生中枢性甲状腺功能减退。有文献报道，放疗可直接抑制垂体前叶正常的分泌功能，导致TSH分泌减少，放射野同时包括下丘脑时，放疗可导致下丘脑神经组织和垂体门静脉血管系统发生变化，从而引起下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(TRH)减少[37]。Handare等[38]报道中枢性甲状腺功能减退的发病率为5.4%。常规分割照射时，垂体区域放疗超过5 000 cGy则下丘脑或垂体性甲状腺功能减退增高。Minniti等[39]研究了垂体区域接受放疗(剂量为4 500～5 000 cGy)的患者，结果表明放疗后甲状腺功能减退的发生为72%，中位发生时间为放疗后19年。因此在头颈部及胸部放疗患者中，除了尽量减少甲状腺受照剂量，还应减少下丘脑-垂体受照剂量，尽可能减少中枢性甲状腺功能减退的发生。

3.7 放疗联合治疗

3.7.1 放疗联合化疗:戚正君等[40]利用诱导化疗和同步放化疗的鼻咽癌患者进行回顾性研究，发现随着随访时间的延长，甲状腺功能减退发生率持续上升。戚正君等[41]研究中，12例单独接受放疗的患者中有4例(33.3%)，17例接受全身放化疗的患者中有7例(41.1%)出现甲状腺功能减退。与Ling等[32]认为同步的化疗会增加放疗后甲状腺功能减退的发生率研究结果一致。Kumpulaine 等[42]发现联合放化疗的喉癌患者甲状腺功能减退发生率10/22(45%)高于单纯放疗后的患者7/50(14%)。因此在肿瘤患者需要联合化疗时，除关注近期并发症外，更应该关注甲状腺功能减退这一远期并发症，并做好长期的甲状腺功能的监测及跟踪随访工作。

3.7.2 放疗联合内分泌治疗:头颈部及胸部放疗患者中，有部分乳腺癌患者使用内分泌与放疗联合治疗。 Bruning 等[43]报道氨鲁米特用于治疗绝经后乳腺癌患者时,引起放疗后甲状腺功能减退发生率增加。但其他少数研究未发现患者月经状态及内分泌治疗和放疗后甲状腺功能减退发生相关[44,45]。虽然内分泌治疗联合放疗相关甲状腺功能减退的报道少之又少，但是乳腺癌患者单纯使用内分泌药物时，增加了甲状腺功能减退的不良反应。所以在临床工作中，进行基线评估时，需要对女性乳腺癌患者的用药史有详细的了解，重点关注乳腺癌患者的甲状腺功能情况，对乳腺癌患者后期的恢复有着深远影响。

3.7.3 放疗联合免疫:一项癌症中免疫检查点抑制剂的安全性比较的荟萃分析显示：免疫检查点抑制剂(ICI)的五种药物包括：阿特珠单抗(atezolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab)，其中阿特珠单抗有最高的甲状腺功能减退，恶心和呕吐的风险[46]。且有文献报道，鼻咽癌患者调强放疗序贯抗 PD-1 免疫治疗后，甲状腺功能减低发生率显著增高[47]。ICI是目前最受青睐的肿瘤免疫治疗药物之一,此类药物的研究和临床应用快速发展,已获批在多种肿瘤中应用,但是其不良反应也纷纷显现。因此在临床中，不仅要关注使用免疫药物的患者，更应该关注放疗联合使用免疫药物患者，警惕甲状腺功能减退发生，做到早发现、早治疗，提高患者生存质量。

3.7.4 放疗联合靶向:Bogazzi 等[48]研究表明，在使用靶向药物的用药过程中，影响甲状腺功能的主要是以舒尼替尼(Sunitinib)为主的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，36%～71%的患者在使用 TKI 的过程中会不同程度地出现甲状腺功能减退及腺体体积萎缩。但是放疗联合靶向治疗鲜有报道有关甲状腺功能减退不良反应。同样，在临床工作中，医务人员应该给予患者最优的放疗联合方案，如不可避免需要使用舒尼替尼此类靶向药物时，应告知患者如有甲状腺功能减退相关不良反应时，及时告知医务人员并做出相应处理，使甲状腺功能减退这一远期并发症的发生率降到最低，提高患者生存质量。

综上所述，联合治疗比单纯放疗发生甲状腺功能减退的几率高，加上甲状腺功能减退的起病比较隐匿，临床表现又容易与其他疾病相互混淆不易被发现。所以在临床，医护人员应该详细了解患者的既往史及用药史等，选择适合于患者最优的放疗联合方案，正确识别发生甲状腺功能减退的原因，做到早发现早治疗，从而提高患者生存及生活质量。

4 放疗相关性甲状腺功能减退的治疗要点

4.1 做好基线评估 在进行头颈部及胸部放射治疗前需进行基线评估，详细询问患者疾病史比如患者有无糖尿病及遗传史，Group等[49]调查发现，糖尿病患者中甲状腺功能异常的发病率明显高于非糖尿病患者，是非糖尿病者的2～3 倍，而其中以亚临床甲状腺功能减退最常见；了解患者用药治疗史，比如既往是否进行过化疗、免疫、内分泌及靶向等药物治疗，做到正确识别患者发生甲状腺功能减退的原因并与放疗相关性甲状腺功能减退进行鉴别，有多项研究表明，患者在使用化疗、靶向、免疫及内分泌治疗后均出现甲状腺功能异常[43,46,48]；询问患者手术史，尤其患者既往做过颈部手术，因为颈部手术过程中，可能伤及甲状腺，导致甲状腺功能的异常；询问患者有无出现甲状腺功能减退相关症状如：脸色苍白，眼睛浮肿，全身皮肤干燥，体重上涨、乏力、经常头晕头痛、记忆力下降等；最后了解患者工作、日常作息及生活环境，有研究表明在工作中经常直接接触碘伏，暴露于高碘环境会导致碘的摄入高于正常人，摄入大剂量的碘会导致甲状腺细胞凋亡过度，诱发甲状腺功能减退[50]。不仅接触高碘环境会诱发甲状腺功能减退，日常工作生活不规律也会影响甲状腺激素的合成，从而导致甲状腺功能减退。因此，了解患者疾病史、用药史及工作生活习惯成为一项必不可少的环节。

4.2 完善相关检查 在完善患者相关评估工作后，在患者放疗前、放疗中、放疗后临床医师应指导患者完善相关检查，其中包含：(1)完善TPO抗体、TG抗体、TG和Fb检查，Zhou等[26]研究表明，TPO抗体、TG抗体、TG和Fb被发现是放射性甲状腺功能减退的独立预测因子。因此，结合TPO-Ab、TG-Ab、TG和Fb的显著模型可用于筛选放疗后甲状腺功能减退的高危人群(AUC=0.796)。(2)完善实验室检查:包括游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)及血清促甲状腺素(TSH)测定。甲状腺素全部由甲状腺分泌，而三碘甲腺原氨酸有20%直接来自甲状腺，其余80%在外周组织中由甲状腺素经脱碘代谢转化而来[6]。血清促甲状腺激素是由脑垂体分泌的激素，可以促进甲状腺合成分泌甲状腺激素。因此血清FT3、FT4及TSH测定是反映甲状腺功能状态最佳指标。(3)尿碘测定：碘是合成甲状腺激素的主要原料之一，主要存在于甲状腺池和细胞外液池，并且保持恒定[6]。因此当摄入过量的碘时，碘会经肾脏排出。所以尿碘的测定可以评估机体碘的摄入量。(4)完善甲状腺彩超检查：之前有提到甲状腺体积越小发生甲状腺功能减退的可能就越大。甲状腺彩超的检查可以测量甲状腺的体积和组织的回声。因此，对于所有头颈部及胸部放疗患者应实时监测甲状腺彩超、尿碘及相关激素指标。在接受放疗的患者出现头晕头痛、皮肤干燥及记忆力减退症状时，应对患者重新采集甲状腺相关激素、尿碘及彩超。对于放疗开始时有内分泌疾病比如糖尿病患者的患者应该进行准确的基线风险评估，以防止化疗后期发生甲状腺功能减退。

4.3 放疗后定期监测与治疗 放疗后需要定期监测甲状腺功能,提早发现甲状腺功能减退,并及时给予治疗,减少其并发症的发生,但是甲状腺功能监测的时间间隔没有定论。 2018 年 NCCN 临床实践指南建议,霍奇金淋巴瘤患者至少每年进行 1 次 TSH 的检测，头颈部肿瘤放疗患者,应每 6～12个月进行 TSH 的检测,对乳腺癌患者尚无相关要求。

根据中华医学会内分泌学分会 2017 年发布的《成人甲状腺功能减退症诊治指南》,对于临床甲状腺功能减退和重度亚临床甲状腺功能减退(TSH≥10 mU/L)患者,推荐予左甲状腺素(L-T4)单药治疗。轻度亚临床甲状腺功能减退(TSH< 10 mU/L)患者,如果伴甲状腺功能减退症状、抗甲状腺过氧化物酶自身抗体(TPOAb)阳性、血脂异常或动脉粥样硬化性疾病,应予 L-T4 治疗[51]。所以当出现放疗相关性甲状腺功能减退时，患者一般需要按时服用左甲状腺素，服用此药是对体内甲状腺激素不足的补充。严禁随意停药或变更剂量，否则可能导致心血管疾病，如心肌缺血、心肌梗死或充血性心力衰竭[52-54]。所以应指导患者服药前后应分别测量脉搏，以观察药物的疗效，但如用药后脉搏 >100次/min，应立即告知医务人员；对于有高血压、肾炎及心脏病的患者要及时根据病情对剂量进行调整；当患者身体水肿服用利尿剂时，需严格记录液体出入量。同时指导患者如出现多食消瘦、心悸、易出汗、情绪不安等情况时，及时告知医务人员。

4.4 重视随访 有研究表明放疗后甲状腺功能变化往往出现在放疗后3～12个月，在36个月后达到相对稳定的状态[55]。另外甲状腺功能减退症状轻微不典型且易与其他疾病症状混淆，加上患者对自身疾病不了解、不重视，服药依从性不高，导致甲状腺功能减退进展及心血管疾病等并发症。Smith 等[30]对年龄> 65 岁的乳腺癌放疗后患者分析发现,高龄患者更易发生放疗后甲状腺功能减退。且有研究表明，多种形式的长期跟踪随访有利于改善甲状腺功能减退的症状[56,57]。因此可以专门建立放疗后甲状腺功能减退患者档案，并使用多种手段，如电话、短信、微信、电子邮箱等进行长期跟踪随访，高龄患者应进行终身跟踪随访，且为患者提供个性化指导，进行合理健康宣教，精确记载各类相关指标，为临床医务人员及时调整治疗方案提供可靠依据，这对提高患者健康水平及预后和结局有十分重大意义。

4.5 宣教 甲状腺功能减退使得机体处于低代谢状态，胃肠功能低下加上肿瘤放疗联合治疗更加加重了患者便秘的情况，所以指导患者改善不良习惯，保持充足睡眠,避免过度劳累,充分保暖。甲状腺功能减退患者有长期伴有便秘症状，肠道蠕动减慢，鼓励患者少食多餐、食用富含粗纤维的饮食、多食用新鲜的水果蔬菜、少吃辛辣刺激性食物、补充富含碘的食物，如适量海带、紫菜、加碘面包等，沿肠道蠕动方向进行腹部按摩，形成规律的排便习惯。另外肿瘤是一种高消耗性疾病，应指导患者高蛋白、高维生素、高热量饮食。开展适当的运动，比如瑜伽、慢跑等，改善患者生活状态，提升患者生活质量。

4.6 心理健康 肿瘤患者本身就容易发生情绪状态的改变，加上放疗导致甲状腺功能减退可出现智力低下、迟钝，及肿瘤放疗带来的并发症的痛苦久而久之会出现不良的心理情绪如焦虑、抑郁、悲观、失望等。所以在平时工作中应随时观察患者情绪变化，了解患者出现不良情绪的原因，并针对性给予患者心理疏导；应时刻注意患者是否有可引起伤害的物品，谨防患者自杀；鼓励家属探视，给予关心支持，增强患者治愈疾病的信心。

高精度的放疗技术已经成为了肿瘤治疗不可或缺的方法，提高了肿瘤患者的生存率。然而，甲状腺功能减退在放疗患者中也是一项不可忽视的远期并发症，如不及时发现及治疗，会导致肿瘤患者长期生理状态不适，引起患者焦虑、抑郁，甚至自杀等情况发生。由于临床上缺乏对此并发症的认识，症状又如此隐蔽，因此可能错失最佳治疗时机。所以在临床工作中，做好放疗前患者甲状腺功能的评估，了解放疗后甲状腺功能减退高发人群，做好长期定期随访及时发现相应症状并处理，防止患者后期心理状态改变导致自杀，甚至伤他行为的发生，对患者整体健康水平及和谐社会有着极其深远意义。