肺癌靶向药物治疗的不良反应与疾病缓解的关系

罗琴，汪雨珠，肖萌，周群，范家亮，邹小凡

吉安市中心人民医院，江西 吉安 343099

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要病理类型，目前针对NSCLC 患者，主要采取以早期手术为主，放化疗及靶向药物等治疗为辅的综合治疗。化疗作为治疗NSCLC 的重要方法，但其带来的巨大毒副作用，会影响患者治疗依从性［1］。近年来表皮生长因子（EGFR）已成为肿瘤研究的一个重要靶点，目前临床上较为常用的表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）包括吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼等［2］。吉非替尼可通过与相关受体结合，对细胞内相关信号的传导进行抑制，进而阻碍肿瘤细胞生长，且与化疗相比毒副作用更小［3］。吉非替尼最为常见的不良反应为皮肤毒性反应，发生率高达79%～88%，随着吉非替尼在临床的不断使用，吉非替尼的毒副作用日益被重视，对吉非替尼治疗的不良反应及基本缓解间的关系进行研究，有利于为后续进一步调整用药提供指导［4］。鉴于此，本研究将探讨肺癌靶向药物治疗的不良反应与疾病缓解的关系。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020 年1 月至2021 年12 月于吉安市中心人民医院治疗的126 例NSCLC 患者。本研究获吉安市中心人民医院医学伦理委员会批准。患者中男性61 例，女性65 例；年龄范围58～83 岁，年龄（73.14±2.09）岁。

1.2 纳排标准

（1）纳入标准：①患者签署知情同意书；②NSCLC患者均经细胞学或病理学检查证实；③至少存在一个可测量病灶。（2）排除标准：①无法耐受吉非替尼治疗者；②KPS 评分＜60 分者；③精神行为异常，依从性较低者；④由于各种原因停药或未按正规剂量服药者；⑤合并其他恶性肿瘤者。

1.3 方法

126 例NSCLC 患者均采用吉非替尼片（上海创诺制药有限公司，国药准字H20203359，规格：0.25 g）口服治疗，250 mg/次，1 次/d。患者均持续采用吉非替尼治疗直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应，均治疗2 个月后评估疗效。

1.4 观察指标

观察临床疗效及皮肤毒性反应发生情况。

临床疗效：所有患者在治疗前、治疗2 个月后进行胸部CT 检查，按RECIST 实体瘤疗效评估标准评价疗效，其中病灶消失且维持≥4 周为完全缓解（CR）；病灶体积缩小≥30%且维持≥4 周为部分缓解（PR）；病灶体积缩小＜30%或增加＜20%为稳定（SD）；病灶体积增加≥20%，或出现新病灶为进展（PD），疾病控制率（DCR）依据CR、PR、SD 病例计算，客观缓解率（ORR）依据CR、PR 计算。

皮肤毒性反应依据国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统（NCI-CTCAE 4.0）评估皮肤毒性反应严重程度。Ⅰ度：皮疹以无症状性散发性斑点、皮疹或红斑为表现，不影响日常生活；Ⅱ度：皮疹表现为散发性丘疹脓疱性反应，存在触痛或轻度瘙痒，不影响日常生活；Ⅲ度：皮疹表现为全身症状的斑点或疱状丘疹，存在触痛或严重瘙痒，有继发感染的可能，对日常生活影响轻微；Ⅳ度：皮疹表现为剥脱性皮炎或溃疡。

1.5 统计学方法

采用SPSS22.0 软件分析数据，计数资料以例（%）表示，用χ2检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

126 例NSCLC患者中，CR患者0例，PR患者29例，SD患者71例，PD患者26例，DCR为79.37%（100/126），ORR 为23.02%（29/126）。

2.2 皮肤毒性反应

126 例NSCLC 患者中有101 例患者出现皮肤毒性反应，皮肤毒性反应发生率为80.16%（101/126），其中Ⅰ度55 例，Ⅱ度42 例，Ⅲ度4 例。

2.3 两组的DCR、ORR 比较

依据患者是否出现皮肤毒性反应将其分为两组，将出现皮肤毒性反应的101 例患者作为观察组，将未出现不良反应的25 例患者作为对照组；观察组患者的DCR、ORR 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 NSCLC 126例中有无皮肤毒性反应者临床疗效和DCR、ORR的比较［例（%）］

2.4 不良反应不同严重程度患者DCR、ORR 比较

不良反应中Ⅱ度+Ⅲ度患者的DCR、ORR 高于Ⅰ度患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 不良反应严重程度不同NSCLC患者DCR、ORR比较［例（%）］

3 讨论

肺癌属于常见的恶性肿瘤，80%的肺癌患者为NSCLC。NSCLC 具有快速分裂、增殖及早期扩散的生物学特点，多数NSCLC 患者在确诊时已处于晚期，错失手术治疗机会，故NSCLC 患者的治疗一直备受关注［5］。以铂类药物为基础的联合化疗方案已被广泛用于NSCLC 的治疗，但患者的生存受益存在一定局限性。近年来以EGFR 为靶点的TKI 制剂受到了患者及临床医师的关注，其中吉非替尼作为首个EGFR-TKI 抑制剂，于2003 年被美国FDA 批准用于晚期NSCLC 患者的治疗［6-7］。

吉非替尼能够与EGFR 相关区域结合，阻断相关分子信号通路传导，实现抗肿瘤效果［8］。EGFR是原癌基因Cerb-1 表达产物，在多种恶性肿瘤中存在高表达或异常表达，特别是在NSCLC 患者中，EGFR 阳性率高达80%～85%［9］。吉非替尼属于一种EGFR-TKI 抑制剂，可竞争性地结合于细胞表面Mg-ATP 结合位点上，阻断其下游信号转导通路，促进质保凋亡，抑制细胞周期，阻碍肿瘤的增殖及转移［10］。由于EGFR 信号通路对人体皮肤发育及生理功能具有重要作用，故采用吉非替尼治疗时会导致EGFR 信号通路异常，进而会诱发多种皮肤不良反应，包括皮肤瘙痒、痤疮样皮疹及色素沉着等［11］。皮肤毒性反应为吉非替尼治疗过程中最为常见的不良反应，本次研究结果显示，126 例NSCLC 患者中有101 例患者出现皮肤毒性反应，皮肤毒性反应发生率为80.16%（101/126），其中Ⅰ度55 例，Ⅱ度42 例，Ⅲ度4 例。提示NSCLC 患者采用吉非替尼治疗皮肤毒性反应发生率较高，且以Ⅰ度、Ⅱ度皮肤毒性反应为主。目前临床上针对吉非替尼的治疗，多数研究报道主要针对单纯药物治疗效果及单纯不良反应方面的研究，关于吉非替尼治疗的不良反应与疾病缓解间的关系尚无诸多研究报道［12］。本研究通过探讨吉非替尼治疗的不良反应与疾病缓解的关系，提示发生皮肤毒性反应的NSCLC 患者DCR、ORR 较高，且皮肤毒性反应越严重，吉非替尼的治疗效果越明显，可将吉非替尼引起的皮肤毒性反应作为预测其效果的指标。为评估吉非替尼治疗NSCLC 的效果提供依据，并可及时调整治疗方案。

综上所述，NSCLC 患者采用吉非替尼治疗诱发的皮肤毒性反应及严重程度与DCR、ORR 有关，出现皮肤毒性反应的患者DCR、ORR 较高，且皮肤毒性反应越严重，DCR、ORR 越高，可为临床评估治疗效果提供指导。