类风湿关节炎继发肺间质改变中西医诊查研究

柳欣雨,汲 泓

（1.辽宁中医药大学,辽宁 沈阳 110000；2.辽宁中医药大学附属医院,辽宁 沈阳 110000）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是常见的慢性结缔组织病之一,是以侵蚀性、多对称性关节炎为特征的自身免疫性疾病,病变范围不仅限于全身关节,关节外基础病理改变为血管炎,且易累及多数中小动脉和静脉。相较其他脏腑,肺脏有更丰富的结缔组织,又参与循环系统,因而成为包括RA在内的大多数结缔组织类疾病较易累及的器官之一[1-2]。间质性肺疾病（interstitial lung disease,ILD）是一种主要累及肺内小血管及肺泡腔、周围小气道的弥漫性肺疾病。肺内结缔组织病变如果进一步加重会导致肺泡壁出现不同程度的纤维素性或炎性物质渗出,导致肺泡毛细血管功能单位丧失,严重时会导致呼吸功能衰竭[3]。与风湿免疫病因相关的肺间质病起病隐匿,且出现肺间质纤维化后,病变将不可逆转,甚者会危及生命[4]。RA合并肺间质病变的患者早期如果没有明显的呼吸系统症状,有可能在临床上发生漏诊和误诊,故本文浅谈RA继发肺间质病变的诊查研究。

1 病因病机

结缔组织类疾病如RA、骨关节炎、硬皮病等均归属于“痹证”范畴,其继发的肺间质病变均可对应中医学中的“肺痹”[5-6]。“痹”又称“痹证”,可根据外邪特性和受累的病位进行区分。《黄帝内经》最早记载了痹证,记述了由于风、寒、湿、热之邪侵袭部位的不同,痹证按由浅至深、由表及里的顺序分为皮痹、肌痹、脉痹、筋痹和骨痹,表现为关节、肌肉、筋骨的不适。轻者邪气聚集于肢体经络,影响人体的关节活动,重者则邪入脏腑,发展为五脏痹,包括肺痹、脾痹、心痹、肝痹、肾痹,进而导致相应脏腑一系列病变,甚者威胁生命。肺痹之名始见于《素问·玉机真脏论》：“今风寒客于人,使人毫毛毕直,皮肤闭而为热……或痹、不仁、肿痛……弗治,病入舍于肺,名曰肺痹。”其病因病机在秦汉之时已有丰富的理论基础,发展至两晋隋唐时期,医家多从气机的角度阐发,如“皮痹不已,内舍于肺”,并强调脏腑内虚与肺痹发生发展密切相关；宋金元时期,医家不但沿袭了《黄帝内经》中关于肺痹的病因病机论述,并在此基础上增加了“肺脉不足”“酒醉入房”“病虚劳热”等多种具有虚劳性特点的病机。张从正《儒门事亲》有“病虚劳寝汗,面有青黄色,自膝以下,冷痛无汗,腹中燥热……戴人常曰：此本肺痹,当以凉剂”的病历记载；到了明清两代,除了延续继承前代的理论思想外,温病学派的医家对肺痹病机有了新的理论建树,扩大了肺痹的研究范围,影响深远。总之肺痹病机多虚实错杂,为本虚标实之证,肺、脾、肾功能失调则为虚,风、寒、湿等外邪或痰瘀气滞痹阻经络为实,肺虚气痹,宣降失司[6-10]。

2 临床表现

2.1 体格检查 大多数RA患者发生肺间质病变时较为隐匿,早期以关节炎为首发表现,如对称性关节肿痛,皮肤红斑,手指皮肤发硬、变紫,乏力,晨僵时间延长等,有研究发现RA-ILD患者发生肿痛的关节数目高于单纯RA患者[11],说明当RA处于活动状态时有可能继发ILD。还有学者研究发现,RA-ILD早期的典型临床表现多为咳嗽、咯痰,同时因伴随肺的限制性通气功能障碍和弥散功能降低,还会出现气短等呼吸道症状,且胸痛发生率显著高于单纯RA患者[12],故发现RA患者伴胸痛症状,应怀疑是否出现肺部问题,应进一步检查以确保不贻误病情。随着病情进展,患者可能出现干咳、胸闷气促,甚则呼吸困难,口唇指甲发绀和杵状指,肺部听诊可出现湿啰音、哮鸣音及典型的肺底爆裂音。由于继发肺间质病变患者早期多无特征性临床症状,因此发现肺底爆裂音对早期诊查具有重要提示作用。亦有研究发现,RA-ILD患者出现雷诺现象概率明显高于单纯RA患者[13],故应嘱RA伴有雷诺现象的患者及时行胸部CT等检查,以明确是否合并肺间质改变。

2.2 影像学检查 肺部的高分辨率CT（HRCT）检查结果准确率可靠,与肺活检相当。有学者指出HRCT对疾病早期诊断、继发病风险评估等有重要意义,可通过明确肺部病变特征,为临床诊疗提供重要参考依据,RA-ILD患者HRCT最常见的影像异常包括背部发生胸膜束周围间质增厚、胸膜间质增厚、界面征、牵引性支气管扩张等,病变以双下肺受累为主[14-15]。其中网状影、磨玻璃样影、蜂窝肺和小叶间隔增厚为最主要的征象,在肺间质病变中,磨玻璃样影是间质纤维化形成的典型特征,X线检查对RA继发肺间质改变诊断的敏感性及准确率均较低,故一般不用于诊断[16-18]。

2.3 实验室检查 RA-ILD患者尚无特异性炎症及风湿因子指标可作为诊断依据,所以寻找血清学中敏感性的实验室指标,对临床早期识别RA-ILD很有意义。研究发现,血清涎液化糖链抗原6（KL-6）水平对肺间质病变具有特异性诊断价值[19]。KL-6是一种高分子量糖蛋白,主要存在于Ⅱ型肺泡细胞及细支气管上皮细胞,可作为ILD的特异性诊断、监测和预后观察的重要标志物。基质金属蛋白酶（MMPs）在炎症及免疫反应等多种生理过程中有重要作用,参与RA合并肺纤维化的病理过程[20],其中MMP-1、MMP-3、MMP-7、MMP-9等在肺纤维化患者血清中阳性率最高[21]。还有研究发现,RA-ILD患者白介素细胞（IL）-33与IL-17表达水平较RA患者高[22],故可通过其水平高低推断RA是否会预后不良。肺表面活性蛋白（SP）是由肺泡上皮细胞等合成的脂蛋白代谢物,活性较高,其检测结果可有效提示疾病发生和肺部病变程度[23]。ILD患者急性加重期血清与痰液中SP-A与SP-D水平显著高于病情缓解期,且远高于正常标准值范围,对早期诊断肺间质疾病具有提示意义。还有研究发现,RA患者如果并发肺间质纤维化会加速转化生长因子-β（TGF-β）的产生[24],TGF-β是一组多功能多肽类细胞因子,与肺泡上皮损伤和细胞凋亡有紧密联系,是整个炎症发展、组织损伤及间质纤维化的重要调控因子。此外,还有研究发现,RA-ILD患者血清趋化因子CCL21和CCL19水平均高于正常标准范围[25],二者可作为辅助诊断,为进一步临床研究提供参考。其他研究表明,RA患者的风湿相关检验可判断是否继发肺间质改变,其中相关性最高的3个重要指标是类风湿因子、抗链球菌溶血素O及C-反应蛋白,若RA患者有其中任意1项高滴度表达,则应尽早进行胸部CT检查,排除肺间质病变[26-27]。

2.4 肺功能检测 肺功能检测在诊断呼吸系统疾病中极为重要,RA-ILD患者肺功能报告通常表现为限制性通气功能障碍和气体交换障碍,一氧化碳弥散量降低是早期反应患者肺间质病变的重要指标。有学者指出可监测用力肺活量和一氧化碳弥散量以评估RAILD患者肺功能[28]。对于无法配合完成肺功能检测的患者,可通过6 min步行试验[29]评估肺功能情况,从而观察RA-ILD患者的病情变化。

3 小结

RA继发的肺间质病变属本虚标实之证,HRCT是诊断的金指标,故凡确诊RA患者出现不明原因的呼吸困难、胸闷、气短等情况,建议及早进行HRCT检查、相关免疫检验、肺功能检测等,从而早发现并干预以阻断或延缓该病的发展。虽然目前对于RA继发肺间质病变的诊断在一定程度上有基本标准,但在影像学鉴别和实验室检查准确率方面尚有不足之处。今后,希望风湿免疫科与呼吸科、影像科、病理科、检验科、基础医学等学科进行融合、交叉研究,以找到更准确的确诊依据,以推动该疾病的研究发展。