感染后肠易激综合征的机制研究与治疗展望※

韩红伟,惠鑫蓉,路霄健,指导老师：魏峰明

（1.山西中医药大学,山西 太原 030024；2.山西中医药大学附属医院,山西 太原 030024）

腹泻型肠易激综合征（diarrhea-predominant irritable bowel syndrome,IBS-D）与早期肠道感染呈正相关。大部分肠道感染患者好转较快且无腹痛等后遗症,但有部分患者有持续性腹部症状,符合IBS-D诊断标准,即为感染后肠易激综合征（post-infectious irritabIe bowel syndrome,PI-IBS）。该病在肠易激综合征患者中占绝大部分,且易反复,治愈难度大。本文综合国内外有关PI-IBS的研究进展,从PI-IBS的现代研究概况、发病机制及中西医治疗等方面进行综述。

1 PI-IBS概念及发病机制

1.1 PI-IBS概况 临床发现部分急性胃肠道感染患者康复后仍间歇出现腹痛、排便频次增加、粪质稀薄等IBS症状,即PI-IBS[1]。1950年英国学者STEWART[2]提出前期胃肠道感染与IBS的相关性,此后PI-IBS成为研究热点。IBS发病率为11%,其中PI-IBS患者约占10%[3]。随着该病对生活质量的影响,其越来越受到人们的重视,成为常见的主要健康问题之一[4]。

1.2 PI-IBS发病机制 PI-IBS的病理生理机制包括肠道持续存在的低度炎性反应、菌群失调、黏膜通透性增加、感觉运动障碍、免疫功能障碍、内脏感觉高敏性等肠道功能紊乱症状及脑-肠轴互动异常、心理精神因素等[5]。

（1）低度炎症/免疫激活与肠道黏膜改变 多项前瞻性研究和Meta分析证实,胃肠道感染会直接导致功能性胃肠病的发生,研究证实,胃肠道感染与IBS呈强相关性,胃肠道炎症参与PI-IBS的发病[6-7]。当肠黏膜存在低度炎性反应时,肠黏膜屏障受损,通透性改变,抗原进入机体激活免疫系统,免疫细胞相互作用,通过脑-肠轴使肠道敏感性增加导致腹痛、腹泻等IBS症状[8-9]。WANG H等[10]通过研究旋毛虫感染的小鼠和HALLIEZ M C等[11]关于贾第虫感染大鼠的研究也支持肠黏膜屏障损害与内脏痛觉过敏之间的关系。

马俊杰等[12]通过对60例中医诊断为肝郁脾虚证、肝气郁滞证、脾胃虚弱证,西医诊断为PI-IBS的患者按证型分别检测辅助型T细胞1（Th1）[γ-干扰素（INF-γ）、白细胞介素-2（IL-2）]、Th2（IL-4、IL-5）指标,发现PI-IBS患者相对健康人Th1/Th2左偏,PI-IBS证型与Th1/Th2漂移相关,如实证患者细胞免疫较强,Th1/Th2左偏,而虚证患者则偏于体液免疫,Th1/Th2右偏,该结果为临床中该病的诊治和预后提供了新的科学依据。

（2）肠道菌群失调与内脏高敏感性 肠道炎症影响肠道内环境的稳定,肠道菌群失调可提高内脏敏感性,加重肠道病理反应。李倩等[13]研究显示,PI-IBS患者内皮素（ET）、一氧化氮（NO）平衡破坏,导致肠道黏膜屏障功能障碍。研究表明,肠道功能障碍可影响肠腔内液体和电解质的转运及肠道菌群,从而引起内脏痛觉过敏和排便习惯的改变[14-15]。

近年来,研究发现IBS患者有明显的肠道菌群紊乱。张定国等[16]认为其主要原因是双歧杆菌和乳杆菌等生理性优势菌减少,致病性肠杆菌和肠球菌明显增多,并且证实通过补充外源性的双歧杆菌能有效治疗IBS,携带IL-10基因的双歧杆菌（BL-hIL-10）治疗IBS具有双歧杆菌和IL-10的双重优势,预测其可能成为治疗IBS的有效方法。WANG H等[17]研究证实,在PI-IBS小鼠模型中双歧杆菌和乳酸杆菌联合应用可抑制促炎细胞因子IL-6和IL-17的表达,促进主要紧密连接蛋白Claudin-1和Occludin的表达,从而减轻内脏高敏感性,促进肠屏障功能恢复和炎症的减轻。

PI-IBS患者通常为内脏高敏感性。肠嗜铬细胞和5-羟色胺在内脏痛觉过敏的发生中具有重要作用,其中肠嗜铬细胞受Th1/Th2主导环境的影响。SHI H L等[18]证实,朝鲜蓟素对三硝基苯磺酸法（TNBS）诱导的PI-IBS内脏高敏感大鼠的镇痛活性是通过降低细胞因子水平介导的,可能为肠易激综合征的内脏高敏感性提供有前景的治疗途径。

（3）心理精神因素 心理共病患者患PI-IBS的风险增加,可能是由于对免疫白蛋白（Ig）E的易感性增加和Th2免疫偏移[19]。长期反复的胃肠道不适会导致患者频繁就医,加重其焦虑、抑郁等负面情绪,导致PI-IBS症状迁延不愈[20]。

2 PI-IBS的中西医治疗

中西医治疗疾病都是从“证”“症”而治,相似而有各异。中医辨证论治,从肝、脾、肺入手,环环相扣,调理至阴平阳秘、营卫相合、三焦通达的状态,从而缓解腹部不适症状,达到治疗目的。西医对症治疗,通过药物调节肠道菌群,恢复肠道屏障,降低内脏高敏感性,恢复肠道正常的生理状态,以期达到治疗效果。

2.1 中医辨证论治 PI-IBS临床症状多与IBS-D一致,以腹痛、腹胀、泄泻为主,张仲景《伤寒杂病论》中将相关病证统称为“泄泻”“腹痛”[21]。《中国临床诊疗术语》明确IBS病名为“肠郁”。《现代中医临床诊断学疾病》指出“肠郁”是“是情志不舒,气机郁滞,使肠道运化失常,以腹痛、腹泻或便秘为常见表现的郁病类疾病”。《医方考》载：“泻责之脾,痛责之肝,肝责之实,脾责之虚。脾虚肝实,故令痛泻。”IBS的主要证型中,实证多为肝气郁滞证,虚证多为脾胃虚弱证,虚实夹杂多为肝郁脾虚证。此外,脾虚湿蕴、脾胃湿热、中焦虚寒也是该病常见证型。

（1）补柔兼施,疏肝健脾 《丹溪心法》提出和解剂痛泻要方主要功效为补脾柔肝、祛湿止泻,主治脾虚肝旺之泄泻[22]。MA X X等[23]研究表明,痛泻要方通过减轻行为痛觉过敏和止泻以改善PI-IBS症状,其潜在机制涉及对激活黏膜肥大细胞、下调类胰蛋白酶和即刻早期基因（c-Fos）表达及降低血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和组胺水平的抑制作用。王宏飞[24]证实痛泻要方联合整肠生治疗PI-IBS,疗效较好。田奥飞等[25]证实,白术、防风药对对PI-IBS大鼠肠机械屏障具有不同程度的保护作用,两药合用起协同增效作用,其对肠机械屏障的保护机制可能是通过降低相关炎症因子IL-6、IL-8的水平,上调黏液蛋白Mucin-1、Occludin、紧密连接蛋白Claudin-1的表达。

（2）温胃调肠,养血护本 肠胃气血不足和失调使胃肠道功能处于相对失活状态,久之虚者更虚,功能趋于停滞状态,唯有从养血护本入手,温胃调肠,方可恢复正常的肠胃功能。杨梅等[26-27]证实,温胃调肠颗粒（组成：柴胡、白芍各6 g,川芎10 g,白术9 g,甘草片5 g）可有效改善IBS患者症状,提高肠道活性,恢复其正常功能。杨梅等[28]首次证实,温胃调肠颗粒能改善PI-IBS大鼠模型的内脏高敏感性及肠运动障碍。CHEN Y等[29]研究发现,乌鸡丸能通过调节肠道微生物群和稳定肠道黏膜屏障以缓解IBS,从而改善腹痛、结肠动力异常和内脏高敏感性,其机制可能是通过增加黏蛋白的释放、上调紧密连接蛋白Occludin和ZO-1的分布及下调结肠上皮细胞肌球蛋白轻链激酶（MLCK）的表达,从而促进结肠黏膜杯状细胞的增殖。这表明应用有益生元作用的传统中药配方不失为治疗IBS的选择。

《医宗金鉴》载：“名生姜泻心汤者,其义重在散水气之痞也。生姜、半夏散胁下之水气,人参、大枣补中州之土虚,干姜、甘草以温里寒,黄芩、黄连以泄痞热。备乎虚、水、寒、热之治,胃中不和下利之痞,未有不愈者也。”黄罡等[30]研究证明,中药复方生姜泻心汤颗粒（由生姜15 g,黄芩12 g,半夏、黄连、干姜、炙甘草各6 g,党参12 g,大枣8 g等组成）可明确缓解PI-IBS效应,疗效与美常安相当,可通过稳定肥大细胞,调节炎症介质的释放,达到治疗PI-IBS的目的。

（3）理气化湿,调运中焦 中焦气滞湿阻,脾胃难以运化腐熟,则肠道气机难以调达,故腹部不适症状明显,临床可通过理气化湿,以调运中焦,恢复有序的肠道功能。刘瑶等[31]研究证实,广藿香油可通过增强肠黏膜分泌型Ig A（SIgA）分泌,抑制细胞间黏附分子-1（ICAM-1）蛋白表达,改善肠黏膜免疫屏障功能,对PI-IBS大鼠肠黏膜机械屏障和免疫屏障具有保护和调节作用,但其药理活性成分及其作用机制尚待深入研究。韩棉梅等[32]认为肠黏膜屏障功能及肠敏感性的增强与炎症、紧张情绪密切相关,并通过研究发现,结肠灵（广东省名中医潘锦瑶教授经验方。由党参片、茯苓、火炭母、糯稻根各15 g,白花蛇舌草30 g,黄连片、素馨花各10 g,白芍、枳壳各12 g,甘草片6 g组成）可能通过抗感染、免疫调节和抗焦虑作用,修复结肠黏膜屏障,从而治疗PI-IBS。现代药理学研究表明,结肠灵中君药党参的成分苯丙苷类可抗感染和抗焦虑,芍药总苷有免疫调节作用和抗感染作用[33-35]。

2.2 中医外治法 中医外治法不外乎通过针灸、推拿、艾灸、贴敷等疗法以调理气机、健运脾胃,三焦疏通,则肠道不适症状也极大程度地得到缓解。李浩等[36]应用脐灸疗法治疗肝郁脾虚型肠易激综合征肝郁脾虚证患者30例,治疗4周后,临床有效率高达93.3%,且此法无创无痛,患者依从性高。陈亮亮等[37]应用脾胃培源方穴位贴敷治疗IBS-D,治疗4周后治疗有效率优于西药组。裴丽霞等[38]研究发现,电针“天枢”可能通过改善结肠肥大细胞活化（MC）状态、降低P物质（SP）表达,改善大鼠内脏高敏感状态。另外,推拿按摩治疗腹部疼痛也有明显疗效。如张国忠等[39]通过按压患者鸠尾结合指揉气海、建里、中脘等及摩腹、运腹分推等手法治疗IBS-D取得了显著疗效。可见,中医外治疗法可舒筋通络活血,通则不痛,荣则不痛,且此类疗法操作便捷,又无明显不良反应,患者较易接受。

2.3 西医对症治疗 目前,临床对感染后功能性胃肠病如PI-IBS的治疗与罗马Ⅳ诊断标准下功能性胃肠病的治疗手段相同,在解痉、止泻、抗抑郁治疗等对症治疗的同时予以饮食调整[6],必要时采用心理干预疗法。JIN Y等[40]研究发现,利福昔明不仅可减轻内脏高敏感性,恢复肠屏障功能,抑制肠易激综合征小鼠模型结肠和回肠轻度炎症,而且对该模型小鼠肠道微生物群的整体组成和多样性影响极小。季梦辰等[41]进一步研究证明,利福昔明联合复合乳酸菌胶囊治疗PIIBS安全有效。张定国等[16]证明,口服BL-hIL-10可缓解PI-IBS小鼠炎性反应,可能是通过调节Th平衡实现的。

张玉春等[42]联合应用槲皮素与5-氨基水杨酸（5-ASA）治疗PI-IBS,证实其可降低内脏痛觉过敏和结肠运动障碍,并认为机制可能与槲皮素抑制肠道N-乙酰基转移酶（NAT）,减少5-ASA代谢有关,为解决临床应用5-ASA时药物有效浓度低、不良反应明显等问题,提供了一种新型药物组合。赵军艳等[43]应用胃肠安丸联合活菌制剂治疗PI-IBS患者76例,发现二者联合能在缓解腹痛的基础上调理肠道菌群失调,疗效优于单用马来酸曲美布汀治疗。肖记平[44]研究发现,匹维溴铵联合微生态制剂治疗PI-IBS的疗效优于单用其中一种的疗效,匹维溴铵发挥控制症状的作用,微生态制剂能够增加益生菌,二者相得益彰。

4 小结

PI-IBS的西医治疗为对症治疗,可缓解患者当前不适症状。中医辨证论治从多系统、多理念入手,辨证论治,随症加减,主张个体化诊疗。其中中成药种类繁多,临床亦可随证施以药物,效果更佳。但由于饮食不节、情志不畅及治疗不彻底等多种因素使PI-IBS在治疗上仍存在病情迁延不愈、易复发,且发病率渐趋升高等特点,如何有效地将中西医疗法相结合,在临床上寻找患者依从性高、痛苦小且疗效佳的疗法仍需进一步探讨。