肥胖病人减重代谢手术后微量营养素缺乏症的研究进展

刘 娟，郑喜兰

肥胖已成为全球公共卫生问题，近几十年来发病率不断上升[1]。 据统计，截至2015年,全球约有1.077亿儿童和6.037亿成人患有肥胖症，肥胖发生率呈逐年稳步增长的趋势[2],肥胖症的高患病率也引发了一系列慢性疾病，如2型糖尿病、高脂血症、胰岛素抵抗、心血管疾病[1,3]等。目前控制肥胖的策略主要包括改变生活方式、减肥药物和外科手术，对于调整生活方式及使用减肥药物不能控制的肥胖，手术是最有效且最具经济效益的治疗方式[4]。我国减重代谢外科将体质指数(BMI)≥40 kg/m2或BMI为27.5～39.9 kg/m2且至少伴有一项合并症[如血糖控制不佳的2型糖尿病、高血脂、限制日常功能的关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、非酒精性脂肪肝(NAFLD)和心血管疾病等]的病人定义为减重代谢手术的适应证[5]。减重代谢手术的目的是通过减少热量摄入来控制体重增加，根据减少热量摄入的机制，减重代谢手术分为限制性和吸收不良两类。研究表明所有减重术后都会增加病人术后微量营养素缺乏的风险，且吸收不良手术导致的微量营养素缺乏风险较限制性手术更严重[6]。现将肥胖病人减重代谢手术后微量营养素缺乏症的研究进展综述如下。

1 减重代谢手术导致的微量营养素缺乏风险

目前常用的手术方式有袖状胃切除术(sleeve gastrectomy，SG)和Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)，腹腔镜下可调节胃束带术(laparoscopic adjustable gastric banding,LAGB )因减重效果不佳及再手术发生率高，现已不推荐使用，而胆胰分流并十二指肠转位术(biliopancreatic diversion with duodenal switch，BPD-DS)因术后营养相关并发症发生率高，也不推荐常规使用，但可用于BMI>60 kg/m2的病人[7-8]。SG所属的限制性手术中，胃的大小被减小，以减少食物摄入和产生早饱感而降低热量摄入，胃底被切除会减少某些微量营养素的吸收，如铁、锌、硒和维生素B12等，由此产生的热量限制还会导致叶酸、维生素B1、维生素B6、脂溶性维生素和其他微量元素的缺乏[9]。然而，在吸收不良手术类型中身体吸收的热量减少和维生素及微量元素缺乏的主要原因是绕过营养吸收的主要吸收部位(十二指肠和近端空肠)[6,10]，例如 RYGB阻止了食物进入十二指肠引起的胰腺分泌的“肠期”，使未消化的食物颗粒直接进入回肠，刺激胰高血糖素样肽以及肽YY的分泌，从而抑制胰腺分泌并进一步加剧营养物质的吸收不良[11]。RYGB后热量摄入减少可能与不良副作用和胃肠道症状有关，在手术后12个月内RYGB病人的贫血患病率是术前的2倍[12-13]，并且这些病人的血红蛋白及红细胞比容随着时间的推移而降低[14-15]；RYGB后病人钙吸收减少诱发继发性甲状旁腺功能亢进和降低骨密度，增加术后骨折的风险；由于钙和维生素D并列存在，术后钙吸收降低，会导致维生素D的缺乏，尤其是术后2年这种情况的发生也与RYGB绕过钙转运蛋白浓度最高的十二指肠[16-17]和术后脂肪摄入减少有关，术后脂质摄入减少还会导致其他脂溶性维生素的缺乏，如维生素A、维生素E、维生素K[18-20]。此外，大量研究也表明，肥胖病人在术前即存在微量营养素的缺乏，如B族维生素、维生素C、脂溶性维生素及微量元素等的缺乏[6,18]。

2 减重代谢手术前微量营养素的缺乏状况

肥胖和超重的个体在术前存在微量营养素缺乏症，重度肥胖(BMI≥40 kg/m2)病人的微量营养素缺乏症更明显[10]。肥胖症伴糖尿病病人可导致与低血钙浓度相关的维生素D缺乏症，并诱发继发性甲状旁腺功能亢进；在肥胖症伴有心血管疾病的病人中也观察到维生素D水平降低[16,21]。肥胖病人常因为伴有慢性炎症，炎症刺激铁调素的合成，从而影响铁在体内的吸收，导致术前即存在铁的缺乏症[22]。由于肥胖病人术前摄入较多高能量食物，高能量食物并不一定能为身体带来足够数量的微量营养素[23]，一项研究表明，高脂肪食物摄入增加会导致叶酸、维生素A和维生素C等多种维生素的缺乏[24-25]。在另一项观察中体内脂肪的增加会降低血清中的脂溶性维生素，如维生素A、维生素D、维生素E、维生素K[26]。高糖饮料摄入增多通常会减少牛奶等优质蛋白质的消耗，导致钙和维生素D摄入不足[27]。其他研究也明确表明术前肥胖者的维生素D浓度都较低[28]。Snchez等[29]在减重代谢手术前测量了103例病态肥胖女性血清中重要微量营养素水平，包括锌、钙、镁、维生素D3、维生素B1、维生素B3和维生素B6、铜、硒和甲状旁腺激素。结果表明，肥胖者患有高度的微量营养素缺乏症，微量营养素缺乏的患病率为血浆铁12.6%、铁蛋白8.7%、转铁蛋白14.6%、血浆锌2.9%、钙3.3%、磷2.3%、血红蛋白7.7%、红细胞比容13.6%、锌15.7%、维生素B1210.6%、维生素D 71.7%及66%甲状旁腺激素水平高，未检测到叶酸或铜缺乏症。在Ben-Porat等[30]的一项横断面研究中，监测了872名肥胖病人血浆中维生素D、维生素B12、叶酸、铁及甲状旁腺激素的水平，发现微量营养素的缺乏率为维生素D 75.2%、维生素B128.5%、铁42.6%、叶酸28.5%以及35.5%的肥胖病人出现甲状旁腺激素升高。鉴于肥胖病人术前微量营养素缺乏是很常见的，因此在手术前必须对其进行微量营养素筛查，并对存在微量营养素缺乏的病人进行及时治疗[5-6,31]。

3 减重代谢手术后出现的维生素缺乏症

如前所述，肥胖者面临身体代谢和正常生理过程所必需的几种维生素和微量元素的缺乏，部分接受过减重代谢手术的病人术后也易患微量营养素缺乏症。

3.1 B族维生素缺乏症 减重术后常伴有B族维生素缺乏，如维生素B12(钴胺素)、维生素B1(硫胺素)及叶酸的缺乏(维生素B9)[32]。

3.1.1 维生素B12缺乏症 维生素B12的缺乏是由于其吸收不良而形成的，因为在减重代谢手术期间维生素B12的主要吸收部位被绕过[33]，又因内源性因子(IF)分泌减少，这是维生素B12吸收的关键糖蛋白，导致维生素B12合成减少。但维生素B12缺乏常发生在术后18～24个月，只有当储备量消耗到原始储备量的5%～10%时才会出现临床症状[34-35]，并且这一时期的持续时间不同，主要取决于饮食中维生素B12的摄入量和有效吸收程度。当蛋白摄入减少或不耐受动物蛋白时，也会加剧维生素B12的缺乏[36]。维生素B12缺乏会导致共济失调、麻木、神经并发症、记忆力减退、巨幼细胞性贫血、白细胞减少、不孕症等并发症[27]。贫血是其最常见且严重的并发症。在手术前后应对其进行严格筛查，并在术后进行补充，以降低术后维生素B12缺乏的风险。尤其对术后有怀孕需求的女性，更应该对其进行监测和补充，以避免孕期胎儿发育不良[14,37]。

3.1.2 叶酸缺乏症 叶酸是一种水溶性维生素，对单碳代谢、DNA合成和氨基酸代谢至关重要[38]。叶酸的主要膳食来源是绿色蔬菜，个人饮食模式会影响叶酸摄入量[10,39]。肥胖病人的血清叶酸水平较正常人低20%～25%，叶酸缺乏的严重程度与体质指数呈负相关[30]。由于术前部分肥胖病人存在叶酸摄入不足和吸收减少，导致术后约10%的RYGB病人、5%～10%的BPD-DS病人和10%的SG病人叶酸缺乏[6,20]。叶酸缺乏的常见症状包括疲劳、贫血、认知障碍、抑郁和先天性神经管缺陷[15,40]。建议对接受吸收不良性减重代谢手术的病人进行普遍补充和定期监测[15,32]，尤其对术后准备怀孕的女性病人应严格筛查并补充叶酸，以减少胎儿神经管畸形的发生[37]。

3.1.3 维生素B1缺乏症 减重代谢手术还会增加维生素B1(硫胺素)缺乏的风险，据估计，袖状胃切除术后49%的病人可能会出现维生素B1缺乏[41]。维生素B1吸收不良的主要原因是持续呕吐和营养摄入不足，若术后未服用多种维生素补充剂的病人也会出现硫胺素缺乏症[42]。维生素B1的缺乏会导致韦尼克脑病(Wernicke,WE)、便秘、恶心、乏力、食欲缺乏、麻木、乏力的发生，其中韦尼克脑病是其最严重的并发症[43]。Oudman等[42]最近的一项研究招募了118例韦尼克脑病病人，观察到与平均年龄为39.5岁的其他医疗手术的病人相比，减重代谢手术导致韦尼克脑病的早期发病,这项研究表明手术后必须对个体进行维生素B1监测，且必须提供适当的补充以预防韦尼克脑病的发生[6,41-42]。

3.2 脂溶性维生素缺乏症 减重代谢手术增加病人脂溶性维生素缺乏的风险，接受吸收不良手术(RYGB和BPD-DS)的病人脂溶性维生素缺乏风险更高，如维生素 A、维生素D、维生素E、维生素K的缺乏[12,19]。

3.2.1 维生素D缺乏症 术后10%的病人会出现维生素D缺乏症。术后维生素D缺乏主要原因是由于钙吸收减少，因为手术绕过了维生素D的主要吸收部位(十二指肠和近端空肠)，术后饮食中脂肪吸收降低是维生素D吸收减少的另一个原因[16]。维生素D缺乏会导致术后骨质流失增加，增加术后骨质疏松的风险[44-45]。在吸收不良的手术中维生素D缺乏更严重，Chakhtoura等[46]的荟萃分析，也表明吸收不良手术对维生素D水平的影响更大。为防止术后维生素D缺乏，指南建议术后需常规补充维生素D,常规剂量为每天2 000～3 000 IU，对RYGB和BPD后病人，每天需补充5 000～10 000 IU，并在术后对病人进行定期筛查，及时发现并纠正维生素D缺乏症[5-6,41]。

3.2.2 维生素A缺乏症 减重术后病人除维生素D缺乏外，还存在维生素A缺乏症[32]。维生素A由类胡萝卜素和类维甲酸组成，属于抗氧化剂，在视觉、免疫功能和结缔组织维持中起重要的辅助作用[47]。维生素A缺乏会导致失眠、痤疮、角化过度、夜盲、乏力、免疫功能受损、头发干燥等并发症[10,47]。在BPD-DS后观察到高达70%的维生素A缺乏症[48]，对于术后维生素缺乏症导致的视力障碍者，应每天补充10 000 U的维生素A，随后根据临床反应进行调整，但应谨慎补充维生素A以避免维生素A中毒性，尤其是对维生素A清除率降低的肾病病人[6,41]。

3.2.3 维生素E缺乏症 在减重代谢手术后观察到病人出现维生素E缺乏症并不常见，一般情况下不建议对维生素E缺乏症进行常规筛查，只有当术后病人表现出共济失调、振动觉或位置感丧失及肌肉无力症状时，方可对病人进行筛查评估[49]。若为维生素E缺乏症，需每日口服补充500～1 000 mg维生素E，但每天补充超过3 000 mg的高剂量维生素E可能导致维生素K缺乏，或加剧可能存在的任何维生素K不足[10],因此，需定期测量凝血酶原时间以评估是否存在维生素K缺乏症[19,49]。

3.2.4 维生素K缺乏症 研究表明，60%～70%接受BPD-DS治疗的病人表现出血清维生素K吸收不足[12]，维生素K缺乏会导致与凝血相关的健康并发症。Sherf-Dagan等[50]最近的系统评价表明，接受严重吸收不良手术的病人患维生素K缺乏症的风险更高,尽管如此，尚不清楚是否需要补充维生素K，以及口服维生素K的剂量能否使血清维生素K水平正常化,因此治疗术后维生素K缺乏症的方案仍不确定[51]。Homan等[52-53]的研究观察到，经历过BPD-DS的病人通常不会降低凝血因子，也不会出现出血迹象，因为大肠中维生素K2的合成弥补了BPD-DS导致的维生素K1活性丧失，这种合成有助于维持肝脏储存凝血过程所需的维生素K2。

3.3 维生素C缺乏症 肥胖病人也存在维生素C缺乏症[54]。据观察，术后饮食选择不当可导致维生素C缺乏，缺乏维生素C可能导致坏血病, 疲劳、伤口延迟愈合、抑郁等并发症，通过适量的维生素C补充能避免其缺乏[6,14,41]。

4 微量元素缺乏症

与维生素缺乏一样，减重代谢手术也会导致几种微量元素的缺乏，如铁、锌、铜、钙和硒等[40]。

4.1 铁缺乏症 缺铁是最常见的微量元素缺乏症之一，约33%接受减重代谢手术的病人出现缺铁现象[33]。铁的吸收部位主要位于十二指肠和近端空肠，术后绕过它们会严重减少铁的吸收[55]。此外，术后饮食结构变化，如术后肉类和乳制品的摄入减少，可能会加剧铁的缺乏，铁的缺乏会导致贫血、免疫功能低下、乏力、皮肤苍白、头痛、头晕、心悸、气促、肢冷、脱发、胃肠道不适等不良反应。术后补充铁元素，能改善或治疗其缺乏症，在铁的补充方案中口服补铁是最有效的方法[6,10,41]。

4.2 钙缺乏症 减重代谢手术也会导致缺钙，钙缺乏会导致继发性甲状旁腺功能亢进[17]。据报道，RYGB和BPD-DS术后低钙血症的发生率为1%～25%[56]。最近一项回顾性研究结果显示，减重代谢手术后低钙血症的患病率约为3.6%[57]，术后维生素D缺乏会进一步加剧钙的缺乏，因为维生素D能促进钙的吸收，维生素D和钙的吸收不足会降低骨密度、增加骨质流失，使骨折和骨质疏松的发生率增高[58]。RYGB后膳食钙和脂质吸收降低也会导致肾草酸钙结石形成，为了防止骨质流失、继发性甲状旁腺功能亢进以及降低吸收不良手术后肾结石的发生率，建议在减重代谢手术后补充钙，指南以每天1 200～1 500 mg的剂量给药[6,41,59]。

4.3 铜缺乏症 减重代谢手术后病人可能出现铜缺乏症，并表现出疼痛性神经病变、贫血、中性粒细胞减少、视神经病变、疲劳和缺铁[34]。尽管在吸收不良性减重代谢手术后不常规进行铜缺乏症的监测，但出现铜缺乏症状或有其他严重吸收不良症状的病人可从筛查中获益，可测定病人的血清铜和铜蓝蛋白水平以鉴别出铜缺乏症病人[40]。对铜缺乏症的病人可进行特定铜元素的补充，以缓解和治疗铜缺乏症[10,41]。

4.4 锌缺乏症 锌是另一种重要的必需二价阳离子，个体在减重代谢手术后会出现缺锌[9]。锌在近端肠道被吸收，绕过吸收途径导致吸收不良[20]。值得注意的是42%～65%的病人在术后6～18个月内出现缺锌现象[60]。减重代谢手术后早期补充锌是必要的，并需要对术后病人进行长期随访并监测锌水平，以避免其不足或缺乏[6,61]。

4.5 硒缺乏症 硒主要在十二指肠和近端空肠吸收，其缺乏已在减重代谢手术(RYGB和SG)后得到证实，患病率为11%～46%[62]。硒缺乏与心肌病、心律失常、肌肉萎缩和甲状腺功能减退密切相关,可在手术前后进行硒水平筛查，特别是在不明原因贫血、疲劳、代谢性骨病、慢性腹泻或心肌病的情况下并进行特定补充[10,40]。

5 微量营养素缺乏的后果

大量科学研究表明，减重代谢手术后发生微量营养素缺乏会导致贫血、脱发、韦尼克脑病等严重并发症，可根据现有研究和指南，术后常规补充多种维生素和微量元素，以减少或避免微量营养素缺乏对减重术后病人造成的严重后果。总之，减重代谢手术后的病人可能会因体重减轻、维生素缺乏和饮食改变而出现多种健康问题。因此，指导术后病人摄入富含适当营养素和多种维生素补充剂的饮食有助于改善微量营养素缺乏的导致健康问题。

5.1 贫血 贫血是减重代谢手术后微量营养素缺乏最常见的并发症之一[15]。它与饮食习惯的改变有关，术后肉类摄入减少，是导致铁吸收减少的原因之一。SG后胃酸分泌不足使Fe3+不能转为铁的主要可吸收形式(Fe2+)，是术后贫血发生的另一个原因[4]。对于RYGB后绕过铁的主要吸收部位是减重代谢手术后铁吸收降低的主要原因,RYGB后缺铁性贫血可达45%～50%，因此建议在RYGB后对病人进行常规筛查以确定缺铁情况，包括监测全血计数、铁蛋白和总铁结合能力[11,63]，这些检查有助于及时发现缺铁性贫血。随着贫血的进展，病人往往会出现一系列症状，如劳累时出现疲劳、苍白和呼吸困难[22]。减重术后维生素B12和叶酸的吸收也受到影响，出现维生素B12和叶酸缺乏，叶酸和维生素B12缺乏也会导致病人发生贫血。因此，对术后缺乏铁、维生素B12和叶酸的病人应积极监测其是否发生贫血，尤其对于术后准备怀孕的女性，应在孕前进行筛查，并对缺乏者进行补充以避免胎儿发育迟缓和先天性残疾[6,63]。

5.2 韦尼克脑病 韦尼克脑病常见于酗酒者、营养不良者和癌症病人,然而减重代谢手术后维生素B1的吸收降低也会导致病人出现韦尼克脑病,常见症状是眼球震颤、思维混乱和身体不协调。一项调查结果显示，49%的病人在减重代谢手术后出现韦尼克脑病症状[37]。术后应对病人进行筛查，以及时发现并治疗维生素缺乏症，避免韦尼克脑病的发生[6,41]。

5.3 脱发 脱发是术后微量营养素缺乏的一个常见健康问题，因为减重术后锌和铁等微量营养素的供应不足、饮食摄入骤然减少及体重快速降低等原因导致脱发[64]。最近一项大型队列研究表明，在短期和长期随访中与脱发最相关的营养素主要是铁、锌和蛋白质的缺乏。术后应对其进行饮食指导和定期筛查，以便及时发现和纠正锌和铁的缺乏[65]。

6 小结

肥胖是一种能量过剩的疾病，是导致生活方式相关疾病(如糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病)的主要原因之一[1,5]。减重代谢手术被公认为是治疗中重度肥胖症最具临床价值和成本效益的治疗方法。许多接受减重代谢手术的病人在术前常缺乏身体代谢所必需的几种维生素和微量元素。SG，RYGB，LAGB和BPD-DS等外科常用的治疗方法可能会导致或加剧微量营养素的缺乏。不同类型的减重代谢手术对微量营养素的吸收有不同程度的影响，限制性手术(LAGB和SG)对必需微量营养素吸收的影响较吸收不良手术(RYGB和BPD-DS)小。减重代谢手术后出现的微量营养素缺乏症通常会导致贫血、脱发和韦尼克脑病等严重并发症。这种微量营养素缺乏主要归因于术后胃容量减少及绕过主要的吸收部位有关。此外，肥胖和超重本身也与维生素和微量元素的缺乏有关[10,18],因此接受减重代谢手术的病人应在手术前后进行定期筛查及长期随访，确定是否存在微量营养素缺乏症，并对术后存在微量营养素缺乏的病人进行个体化的营养补充剂治疗[66]。目前国际指南提出，所有肥胖手术后病人都需要常规口服补充多种维生素和微量元素，以降低术后微量营养素缺乏的风险[6,41]。 然而，还需要进一步的前瞻性研究，以确定肥胖病人微量营养素缺乏的主要原因，及术后进行营养补充的具体策略。