人工智能在结直肠癌诊疗中的应用进展*

孙 振 侯文运 综述 肖 毅 审校

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院基本外科结直肠专业组，北京 100730)

随着医学影像和外科技术的进步，结直肠外科疾病的诊断、分期评估和手术操作迎来新的变革。通常情况下，结直肠癌主要依靠肠镜下活检定位和定性诊断，并利用CT、MRI和超声等影像学检查进行肿瘤的分期诊断[1,2]，早期准确的分期评估与患者治疗方案的制定及预后关系密切。随着新辅助放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)、“观察等待”(watch and wait，W&W)策略等理念的提出，结直肠癌综合治疗的策略正在优化，但手术仍是最重要的治疗手段，腹腔镜手术因其微创的优势已成为结直肠外科的主流[1,2]。然而，结肠手术复杂的血管解剖，直肠手术狭小的操作空间，都影响腹腔镜手术的安全性和质量。

人工智能(artificial intelligence，AI)能够模拟人的思维过程及智能行为，在医疗领域的应用为结直肠癌的诊断、分期和治疗提供了新的途径。医学影像AI的基本流程包括图像分割、特征提取和选择、分析和预测3个方面[3]。以机器学习(machine learning，ML)和深度学习(deep learning，DL)为代表的AI技术通过大量图像信息的学习和分析可以显著提高结直肠癌诊断效率和准确性[4～7]。ML通过计算机模拟人类智慧对大量数据集提取变量特征从而获取信息，可以自动发掘数据潜在的特征和规律，从而能够进行特定的预测和建模。作为ML的分支，DL通过构建人类大脑思维方式的神经网络机制，可利用多种深度神经网络算法来分割和提取图像特征，实现对数据的深度挖掘和解释。在外科领域，AI技术可以为手术医生的操作提供实时图像引导[8,9]从而保障手术质量。

本文综述AI技术在结直肠治疗领域与内镜、影像学、病理检查以及手术方面的应用现状和价值，并提出目前所面临的问题和挑战。

1 AI在结直肠癌诊断和分期方面的应用

内镜检查是结直肠癌筛查最敏感的手段，可以直视下发现病变并通过窄带成像技术(narrow-band imaging，NBI)初步判断病变性质，然而临床工作中常因为操作医生技术水平和经验欠缺而出现误诊或漏诊[10]。有研究者尝试将AI应用于结直肠癌的早期识别和鉴别诊断之中。Wang等[11]利用1290例结肠镜数据开发DL算法的内镜下息肉识别系统，用1138例27113张结肠镜图像数据进行验证，息肉检出敏感度达到94.38%，特异度为95.92%。Repici等[5,12]2项AI辅助内镜筛查的随机对照研究显示，计算机辅助检测系统(computer-aided detection，CADe)的优势在于AI可以通过比较病变组织与周围组织图像的不同来识别非息肉样小病变以及近端肠管的腺瘤，因此息肉检出率及单次息肉检出数目均有提高，低年资医生的息肉检出率提高了22%，单次息肉检出数提高了21%，而高年资医生息肉检出率提高了30%，单次息肉检出数提高了46%，此研究结果肯定了AI在筛查息肉方面的应用价值。Wang等[13]的研究显示AI可提高不易被肉眼识别的小息肉的检出率，但是这种息肉提前检出的临床价值有待考量。另外，结直肠息肉良恶性的区分也是AI应用的关键，计算机辅助诊断系统(computer-aided diagnosis，CADx)应运而生[14]。Kudo等[15]基于AI开发出EndoBRAIN，以病理结果为标准，其区分肿瘤和非肿瘤性病变的敏感度为96.9%，特异度为94.3%，准确率为96.0%。Jin等[16]的研究显示AI可以将医生辨别腺瘤及增生性息肉的准确率由82.5%提升至88.5%，在初学者中可以将准确率由73.8%提升至85.6%。这是因为AI可以挖掘内镜图像中肉眼无法识别的深层次特征来对病变进行分类，从而增强医生对镜下微小病变做出决策时的信心，也会提高恶性病变的检出率。上述研究大多为回顾性研究，未来需要更多有针对性的高质量研究进一步证实AI在结直肠恶性病变检出方面的价值[17]。

目前临床上对于结直肠癌分期常用的影像学评估方法有MRI、CT和直肠腔内超声(endorectal ultrasound，ERUS)等。MRI作为直肠癌首选的检查方式，对肿瘤的位置、浸润深度、淋巴结转移及周围器官侵犯等方面的评估具有明显的优势，但基于医生主观判断的MRI图像的诊断极大程度上受到临床经验的影响。AI特有的识别海量图像特征的特性极大地提高了对临床分期评估的准确性及效率。通过卷积神经网络(convolutional neural networks，CNN)的方法分析MRI图像可以判断直肠癌淋巴结转移[4]和环周切缘[7]的情况。Shu等[18]使用ML分析317例直肠癌的多参数MRI图像，构建预测直肠癌壁外血管侵犯(extramural vascular invasion，EMVI)的模型，其中114例EMVI阳性，该模型在训练集和测试集的敏感度分别为63.3%和71.4%，特异度分别为90.1%和88.5%。Yuan等[6]采用DL分析判断结直肠癌患者是否存在同时性腹膜转移，在测试集中模型的准确率为94.11%，敏感度为93.75%，特异度为94.44%。Chen等[19]的研究显示AI还可以结合ERUS预测直肠癌患者合并癌结节，预测模型准确率为75.0%，敏感度为72.7%，特异度为75.9%。上述研究的受试者工作曲线下面积(area under the receiver operating characteristic curve，AUROC)在0.738～0.953。Kudo等[20]的研究显示AI可以显著提高判断T1期结直肠癌患者内镜切除后发生淋巴结转移的准确性(曲线下面积0.84 vs. 0.77，P=0.005)，从而帮助医生决定是否追加根治性手术。新辅助放化疗已经成为局部进展期直肠癌规范治疗手段之一，其中15%～20%病理学完全缓解(pathological complete response，pCR)，因此术前合理判断临床完全缓解(clinical complete response，cCR)愈发重要，AI可以通过分析内镜[21]、MRI[22]及病理图像[23]来评估新辅助治疗甚至转化治疗[24]的疗效，AUROC值0.74～0.872，这可以为临床“观察等待”策略及手术方式的制定提供参考。这些研究都在尝试将AI应用于结直肠癌术前分期诊断中，以期为临床实践提供证据支持，但是这些大多为样本量不大的回顾性研究，证据级别较低，而且预测结果需要术后病理的证实。

病理诊断一直是肿瘤诊断的金标准，但受限于玻璃切片下病理医生的肉眼观察，其诊断效率较为低下，且无法识别海量的信息。肿瘤组织的形态学特征和色彩纹理特征都具有很高的挖掘潜能，全视野数字图像(whole slide image，WSI)的出现提高了病理诊断的准确性[25]，对指导后续治疗具有重要意义。AI对病理图像信息的高度敏感性能够充分识别组织样本的形态学特征进行分类及定量分析[26]，从而辅助医生做出高效和准确的病理诊断[27]。Kiehl等[28]纳入2431例结直肠癌患者的研究显示，DL可以帮助预测结直肠癌患者淋巴结转移，AUROC为0.710。DL还可以预测微卫星不稳定(microsatellite instability，MSI)的状态(AUROC 0.779，敏感度76.0%，特异度66.6%)[29]和肿瘤突变负荷状态(tumor mutational burden，TMB)(AUROC 0.934，敏感度91.9%，特异度87.3%)[30]。Väyrynen等[31]的研究显示ML可以帮助判断结直肠癌病理HE染色切片中免疫细胞分布特征从而精准化治疗，这都对术后辅助治疗方案的选择提供了重要的参考。为了制定更精准的治疗方案，Bilal等[32]探索DL在预测结直肠癌相关分子通路及关键突变位点的价值。

上述研究结果说明，AI作为有效的识别图像特征技术可以提高结直肠癌诊断的准确性和效率。但如何规范地标注病变和建立具有自动识别功能的辅助诊断系统，从而改善AI模型的检验效能和普适性，仍是今后需要关注的重要环节。

2 AI在结直肠癌手术中的应用

结直肠癌手术需要较长的学习曲线，且术中对于层面和解剖的把握直接关系到手术安全性及患者的预后，一些小样本研究显示虚拟现实(virtual reality，VR)技术的仿真手术模拟器可以很好地训练结直肠外科医生的操作技能，进而缩短学习曲线[33,34]。Igaki等[8]基于DL的导航技术分析32例腹腔镜直肠癌根治术的手术视频辅助术者确定全直肠系膜切除(total mesorectal excision，TME)的层面，其Dice系数为0.84。Kitaguchi等[9]从17例经肛全直肠系膜切除(transanal total mesorectal excision，taTME)手术视频中提取500个前列腺图像，采用DL判断taTME术中前列腺的位置，Dice系数为0.77。因此，AI有助于术者寻找正确的解剖层面，减少术中副损伤，从而保障手术的安全性。但这些研究都是小样本回顾性研究，尚无前瞻性研究的数据证实所建立模型的效能，而且建模基于人工标注手术录像的工作繁琐且随机误差较大，这也会影响模型的实效性和准确性。

腹腔镜下无法精确判断血管的位置及走行，术者只能依靠经验和手术技巧，如若判断偏差，则会损伤血管导致出血。对于肠腔内生长的肿瘤，手术中需要定位肿瘤，不同于开放手术时双手触诊的直接性，腹腔镜会限制术者对肿瘤的定位。术前或术中肠镜或许可以解决这一问题，但术前肠镜定位有标记失败或污染术野的风险[35]，而术中肠镜定位可能会延长手术时间，甚至影响手术操作。因此，如何确定重要血管走行和肿瘤位置是腹腔镜时代困扰结直肠外科医生的问题。术中预防血管损伤和肿瘤定位的增强现实(augmented reality，AR)技术应运而生。Zhang等[36]对比44例术中AR导航腹腔镜肝切除和41例常规腹腔镜肝切除手术，AR导航组手术出血明显减少(P=0.002)，认为AR有助于确定切除范围，在腹腔镜肝切除术中定位血管和肿瘤，从而显著降低血管损伤风险。但是不同于位置较为固定的实质脏器，作为空腔脏器的肠管本身形变较大，且在腹腔镜手术中形变及位移更加明显，这都限制了AR在腹腔镜结直肠癌手术导航中的应用，目前尚缺乏相关的高质量研究。

机器人可以帮助外科医生克服腹腔镜对手术操作的限制，进而保障手术安全性，并提高手术质量[37,38]，而结合AI的自动化手术机器人的临床应用更加令人期待。Saeidi等[39]报道智能软组织机器人(smart tissue autonomous robot，STAR)以全自动方式对猪实施腹腔镜小肠缝合。虽然该技术距离临床应用还有一定的距离，但这也是结直肠外科未来的一个发展方向。

3 AI在结直肠癌患者生存预测方面的应用

生存预测是AI的优势和潜力所在，也是结直肠癌预后领域的重要部分，利用AI可以为治疗方案的制定提供参考。通过分析肿瘤学特征可以预测结直肠癌患者的预后，基于CNN分析肿瘤间质比(tumour-stroma ratio，TSR)被证实是影响患者生存的因素(HR=2.08)[40]。DL可以提取PET-CT图像中的信息来预测直肠癌患者的预后(c-index 0.64)[41]，还可以通过识别病理切片中的肿瘤微环境从而预测生存状况[42,43]。此外，DL识别的标记物可以区分Ⅱ期及Ⅲ期结直肠癌(HR=3.84)[44]，还可以对Ⅲ期危险度分层(HR=3.622～7.728)[45]，从而为辅助化疗方案提供参考。然而手术方式、辅助治疗和患者一般状况等因素都可能影响预后。Bibault等[46]使用AI综合肿瘤学特征、治疗方式和生活状态等因素来预测结直肠癌患者生存情况，但模型纳入过多指标导致临床应用较为繁琐。

因此，AI可以应用于判断转移或复发高风险患者从而制定个性化的治疗策略来改善预后，但其临床应用仍需要更多高级别循证医学证据的支持。

4 AI应用所面临的挑战

虽然AI在结直肠癌精准诊疗领域具有巨大的应用前景，但目前仍有以下亟待解决的问题：首先，AI与结直肠癌研究的结合还处于“弱人工智能”阶段，模型的建立需要大量繁琐的人工标记，而且AI的“黑箱”特性可能产生临床难以解释的结果。其次，临床问题的解决需要循证医学证据的支持。目前文献报道多是小样本的回顾性研究，缺乏高质量、多中心、有代表性的数据，导致模型泛化性较差，且其敏感度、特异度和准确性差距较大，因而研究效力较低，未来仍需要开展基于AI的高质量临床研究。同时，在大数据时代背景下，AI的应用需要考虑信息泄露、个人隐私安全等问题，仍需加强这一新兴领域的规范化和制度化。

综上，基于目前的研究现状，AI具有医学传统技术难以媲美的优势，但其仍有不足之处，结直肠外科医生需要有效并合理地应用这一辅助工具制定临床决策。同时，今后需要开展更多针对结直肠癌内镜下早期定性诊断、术前精确分期、手术辅助和术后复发转移高危病人的识别等方面的研究，以推动结直肠癌精准诊疗体系的构建，同时也需要尽可能地从“医工交叉”的角度提高人工智能分析结果的可解释性，以帮助医生更好地解决临床问题。