严重创伤患者低白蛋白血症的发生机制及治疗研究

2022-12-26原炜，冯杰

创伤外科杂志 2022年11期

原炜，冯杰

1.山西医科大学第一临床医学院，太原 030000; 2.山西医科大学第一医院急诊科，太原 030000

人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)是血浆中发现的最丰富的循环蛋白，具有结合和维持血浆胶体渗透压、转运体内物质、清除游离氧自由基等重要生理功能。严重创伤后，患者的HSA半衰期缩短且合成减少、机体分解代谢活跃、炎性反应导致血管通透性改变、HSA直接丢失等引起低白蛋白血症。低白蛋白血症在危重患者中的发病率 24%～87%，而重度低白蛋白血症(HSA<25 g/L)发生率 5.0%～9.6%，是创伤患者预后不良和病死率增加的独立危险因素[1-2]。本文旨在总结近年来创伤患者低白蛋白血症的发生机制，为低白蛋白血症的诊治提供帮助。

1 HSA的合成与代谢

1.1合成 HSA是由585个氨基酸组成的单肽链蛋白，分子量为66438Da，由3个具有17个二硫键的同源结构域的二级结构构成球状心形构象排列，占血浆总蛋白含量的50%[3]。HSA由ALB(albumin)基因编码，该基因在肝脏中经过翻译、转录、修饰、裁剪等一系列过程合成HSA，然后被肝脏分泌入血。HSA只能在适当的营养、激素和渗透环境中合成[4]。

1.2循环 HSA在肝脏中合成后，以每天10～15g的速度分泌到血液中(肝脏中储存的HSA很少)，30%～40%的HSA停留在血液中，其余的进入间质间隙，然后通过淋巴系统返回循环，循环半衰期约为16h[3]。两室模型可以清晰展现HSA的分布： 40%位于血管系统内，60%位于血管外空间[5]。

1.3代谢 HSA的降解速率在一个70kg健康成人中约为每天14g，降解的速度取决于其浓度，蛋白质和能量的缺乏会加速HSA分解代谢[6]。尽管血浆HSA半衰期较长，但在压力、创伤和脓毒血症期间可能会下降，可能是由于HSA再分布、合成减少和分解代谢增加[4]。在健康个体中HSA在肾脏和肠道的丢失分别占其总消耗的6%和10%左右[6]。

2 HSA的主要功能

3 创伤患者低HSA血症的发生机制

3.1合成及代谢

3.1.1HSA代谢速率加快：创伤后HSA的半衰期缩短[9]，反映出HSA代谢率增加[10]。同时，创伤后局部炎症反应及应激反应等信号传入中枢系统，通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴激活交感神经肾上腺，肾上腺素、儿茶酚胺大量分泌，生长激素、甲状腺素、胰高血糖素、皮质醇等分解代谢相关激素水平上升，而胰岛素等合成代谢相关激素水平降低，机体处于高代谢状态，引起糖、脂肪和蛋白质代谢发生变化，HSA半衰期缩短，分解代谢速率加快[11-12](图1)。

3.1.2HSA合成减少：HSA只能在合适的营养、激素和渗透环境中合成[3]，肝细胞周围间质液的胶体渗透压和渗透压是HSA生物合成最重要的调节因子[13]。在创伤后早期，肝内非实质细胞及局部炎症刺激产生白介素-1β(interleukins-1β，IL-1β)、白介素-2(interleukins-2，IL-2)、白介素-6(interleukins-6，IL-6)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎症递质，一项小鼠实验表明炎症细胞在肝脏中浸润并作用于肝细胞，肝脏HSA基因表达的浓度降低，HSA的合成受到抑制[14-15]。严重创伤后,一方面患者前HSA水平降低且与创伤严重程度相关[16]，另一方面，急性应激反应下，肝脏对急性期蛋白(如C-反应蛋白等)的合成增加，而对HSA等组成性蛋白的合成减少[6]。

3.2血管通透性改变

3.2.1血管内皮多糖蛋白：血管内皮多糖蛋白是维持血管通透性的重要结构，由蛋白聚糖(proteoglycans，PG)、与唾液酸结合的糖蛋白、糖胺聚糖(glycosaminoglycan,GAG)和相关血浆蛋白组成。PG是锚定在内皮细胞顶端膜的核心蛋白，其上共价连接着GAG链，包括硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素以及硫酸角蛋白[17]。透明质酸(hyaluronic acid，HA)参与了血管内皮多糖蛋白的构成，是一种大型线性分子，不与GAG结合而是与细胞膜CD44相互作用，与其他硫酸化GAG形成复合物，使血管内皮多糖蛋白能够隔离水分并稳定的凝胶状结构。

3.2.2炎症和感染：正常情况下血管内的HSA约以每小时5%的速度移动到血管外，然后由毛细淋巴管重吸收回到血液循环中[4]。创伤后的组织损伤、感染和出血会引起组织低氧、凝血系统和免疫系统等激活，局部血管内皮激活，炎症细胞局部聚集释放大量炎症因子，血管通透性改变，使得HSA外渗。国外的一项研究显示：菌血症感染患者初期HSA水平与C-反应蛋白呈负相关，发生跨毛细血管渗漏后HSA水平突然下降，并不伴C-反应蛋白或血红蛋白的突然波动[18]。大量的新冠肺炎患者出现低HSA血症，肺泡灌洗液中的炎症指标升高且与低HSA血症严重程度成正比，肺组织电镜检查提示毛细血管外间隙形成[19]。炎症引起的血管通透性改变是低HSA血症的重要原因。

3.2.3缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury，I/R)：创伤后失血、损伤和损伤后继发改变短期内无法解除会引起组织I/R，白细胞局部产生大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)，血管内皮多糖蛋白降解增加[20]。此外，根据凝血发生机制[3]，活化的血小板在血管损伤处聚集提供脂质表面，释放促炎症介质并激活免疫系统从而促进全身炎症反应综合征。白细胞释放大量ROS，凝血系统局部激活以及血小板的聚集，导致毛细血管堵塞，加重I/R，共同导致血管通透性发生改变，HSA渗入组织间隙[21]。

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3.2.4血管内皮多糖蛋白降解：血管内皮多糖蛋白的降解与应激、炎症及感染等密切相关。创伤后的炎症及感染发生病程中，大量ROS及促炎细胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-2和IL-6等)释放激活金属蛋白酶、肝素酶和透明质酸酶等使血管内皮多糖蛋白降解。多发伤是血管内皮多糖蛋白和血管通透性改变的驱动因素[22]，创伤患者酸中毒、低血压和低氧均诱发持续的交感神经肾上腺激活，肾上腺素是血管内皮多糖蛋白降解产生的Syndecan-1浓度的唯一独立预测因子[12]。血管内皮多糖蛋白降解导致血管内皮损伤，血管通透性升高、血管舒张不受调节，内皮间隙迅速形成并随介质的量的增加而增加，大量HSA进入血管外组织间隙超过了淋巴的回流引起HSA水平降低[17,22]。

3.2.4.1透明质酸酶(hyaluronidase，HYALs)：人类基因组中已经阐明了6个HYALs样基因，其中HYALs 1和2是负责体细胞组织中HA分解代谢的主要HYALs。一项大鼠单侧肾缺血再灌注实验显示HA的分解与髓质外和髓质中透明质酸合酶1mRNA转录增加35～50倍以及透明质酸合酶2mRNA的持续升高有关[23]。

3.2.4.2肝素酶：肝素酶在脓毒血症中被激活引起血管内皮多糖蛋白降解[24]。Schmidt等[25]表明TNF-α可以诱导化脓小鼠的糖萼降解。此外，通过使用TNF-α受体1缺陷小鼠证明TNF-α信号传导对于糖萼降解是必要的，这种降解是由于TNF-α通过增加了肝素酶翻译后活化降解硫酸乙酰肝素介导的。

3.2.4.3金属蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinases，ADAMs)，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)：ADAMs具有相似的序列，脓毒症时表达和诱导增加,ADAM17可以切割Syndecan-4，而ADAM10则脱落了Syndecan-1。同时，ADAMs还可以激活IL-6、TNF-α和细胞黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1、L-选择素等的受体促进全身炎症[24]，形成恶性循环。Yang等[26]报道MMP15是体内和体外CD44外域的脱落酶，在MMP15敲除的小鼠内皮细胞中，LPS处理诱导的CD44脱落大大减少。ADAMs及MMPs中有很多亚型，各亚型之间的关系及其中具体激活的机制尚不清楚。

3.2.4.4血管生成素2(angiopoietin 2，Ang-2)：Ang-2已被研究证实为血管内皮多糖蛋白降解的关键介质，发生失血性休克后由活化的内皮释放并以自分泌方式使内皮细胞致敏以刺激炎症反应[22]。Han等[27]揭示抑制Ang-2导致血管内皮多糖蛋白的脱落减少并改善脓毒症小鼠的存活率，抑制Ang-2可能是脓毒症的潜在治疗靶点。

Ang-2、Gab2、TNF-α、ADAMs及MMPs等介质都证明与血管内皮多糖蛋白降解相关，很多因子参与其中，但血管内皮多糖蛋白的具体降解过程并不明朗，具体机制仍需进一步研究。

3.3直接丢失

3.3.1创伤出血：创伤急性期患者常伴有活动性的体表出血和(或)体内的出血。相关研究表明，创伤后出血量1 000～3 000mL的患者，在急诊清创术后1d低白蛋白血症发生率高，出血量>3 000mL患者，急诊清创术后1d低HSA血症发生率100%[28]。直接的出血会导致HSA的直接大量丢失，失血量的多少与HSA的丢失量直接相关。

3.3.2应激性溃疡：重症监护室中危重患者经常会出现上消化道急性黏膜病变，创伤后应激后，患者交感神经兴奋，机体的儿茶酚胺类物质、多巴胺、糖皮质激素以及胃泌素增高，同时环氧化酶2通道、内源性一氧化氮和内皮素-1的产生以及氧化应激，引起胃、肠黏膜缺血，胃酸增加、黏膜屏障破坏，氢气离子侵入，使得上消化道容易发生病变出血[29]，HSA随着出血丢失。

3.3.3创伤后急性肾损伤：创伤后，常合并失血性休克、脓毒症、横纹肌溶解、直接肾损伤等并发症，肾脏出现低灌注及肾小管损伤引起急性肾损伤[22]。创伤诱导的低灌注和低氧会导致肾小管损伤，导致通过尿液减少，HSA流失。一项大鼠实验中，急性肾损伤后大鼠尿蛋白排泄升高和血清ALB下降[30]。创伤后发生肾小管损伤会导致HSA经泌尿系丢失。

4 创伤患者低HSA血症的防治

HAS的胶体与非胶体作用广泛，重要性毋庸置疑。低HSA血症的发生与血管内皮多糖蛋白损伤、HSA合成减少、分解代谢增强和直接丢失等密切相关。目前临床上对于低HSA血症的治疗比较粗糙。因此，针对其发生机制探讨相关治疗方案非常重要。

4.1HSA的使用 HSA主要用于危重症患者的液体复苏和低蛋白血症的治疗。随着人造胶体液引入临床，关于HSA的临床使用一直存在争议，但HSA在保护血管内皮多糖蛋白、维持血管通透性、抗炎、抗氧化和增强先天性和适应性免疫反应等胶体和非胶体功能并不是人造胶体液所能替代的[7,31]。研究表明与20%HSA间歇性输注相比，持续性4%HSA输注可有效减少医疗相关感染[32]。《关于危重症患者使用人血HSA的专家共识》[2]中对于人血HSA的使用并没有强推荐的情况。HSA被证明有增强免疫反应的功能，但具体机制尚不清楚，若能证明HSA可以降低易感人群的感染风险，或许会改变创伤患者HSA的临床应用[8]。在创伤患者中，HSA产生有益效应的分子机制和适应证及不同浓度对临床结局的影响仍需进一步研究。

4.2治疗原发病严重创伤常并发失血性休克[22]，甚至出现“低体温、酸中毒、凝血功能障碍”致命三联征，伤后大量炎症因子释放、机体急性应激。研究表明损害控制性手术可以提高抢救成功率、减少并发症的发生、降低机体的应激反应、改善凝血功能、有利于纠正致命三联征、减少短期二次打击带来的不良后果[33-34]，从而减少失血、血管内皮多糖蛋白的降解等预防HSA水平进一步降低。面对创伤患者应当视病情采取损害控制策略，积极处理伤后出现的各种危险并发症，改善机体免疫功能，提升患者对手术的耐受，为后续手术做好充分准备。

4.3体液复苏血管内皮多糖蛋白的稳定及修复在很大程度上阻止HSA的进一步外渗，为低HSA血症刹车。创伤后失血性休克低血浆胶体渗透压(colloid osmotic pressure，COP)患者与COP正常的患者相比血管内皮多糖蛋白降解增加[35]，而限制液体复苏可以降低炎症因子和Syndecan-1水平的升高[36]，院前血浆可改善免疫功能障碍和血管内皮多糖蛋白降解，新鲜冰冻血浆和新鲜全血复苏可恢复Syndecan-1和硫酸肝素水平，且与严重创伤患者生存率相关[37-38]，其机制可能与血浆输注在补充凝血因子和修复血管内皮多糖蛋白损伤的同时增强了血管屏障功能[39]有关。及早应用血浆及限制性液体复苏对创伤大有裨益，而血浆、HSA、羟乙基淀粉等人工胶体液与晶体液等常用复苏液体如何选择或搭配制定液体复苏方案仍有待进一步探究。

4.4控制应激反应创伤患者应用镇静镇痛药物可以降低机体应激反应，右美托咪定短期镇静、镇痛效果理想,且能够有效改善血清炎性因子水平并减轻肾缺血再灌注损伤[40-41]，减少创伤后交感神经肾上腺激活，肾上腺素与血管内皮多糖蛋白的降解相关，但肾上腺素在平衡血管系统状态和严重损伤后止血方面有着潜在关键作用[39]，需要进一步研究肾上腺素调节剂在血管内皮多糖蛋白保护与其全身不良反应之间的平衡，或许可以成为下一个治疗节点。严重创伤后轻度镇痛治疗相对于以不痛为目标的镇痛治疗对患者修复重建手术后的免疫炎症紊乱干扰更小[42]，具体发生机制尚不清楚，与《中国成人ICU 镇痛和镇静治疗指南》[43]中给多发伤患者予以强镇痛治疗的建议冲突，严重创伤患者的镇痛、镇静强度选择尚待进一步研究。国外一些地区使用虚拟现实(virtual reality，VR)来缓解创伤患者的疼痛[44]，VR的应用可以减少阿片类药物的使用，或许会成为镇痛治疗方案的选择。

急性胃黏膜病变后出血是创伤后常见的现象，对于预防或治疗急性胃黏膜病变可以采取非药物干预，包括早期肠内喂养、放置鼻胃管、静脉输液、输血，以及通过输注血小板或输注新鲜冰冻血浆或冷沉淀物来逆转凝血功能障碍，药物治疗包括质子泵抑制剂、抗组胺药和溃疡愈合药物，内镜治疗包括肾上腺素注射、电烧灼或出血血管切开，甚至手术治疗[45]。

4.5营养方案的选择严重创伤患者内分泌激素等水平变化，需要的营养摄入也改变。研究表明肠内营养与肠外营养相比，血红蛋白和HSA水平更高且并发症发生率降低[46]。而肠内营养相关研究表明有支链氨基酸和谷氨酰胺的肠内营养治疗方案能更好改善多发伤患者机体外周肌肉、HSA水平、降低并发症发生率[47]。营养方案的选择应当一患一策，合适的营养方案有助于维持创伤患者的代谢平衡，预防低HSA血症的发生。