成年肝移植术后死亡受者145例临床特征分析

王淑贤 王承钰 许传屾 李志强 蔡金贞 徐祥美 张慧 饶伟

(青岛大学附属医院器官移植中心，山东 青岛 266100)

肝移植术已成为治疗终末期肝病的最佳治疗手段之一，随着技术发展，移植术后受者的存活率不断提高[1]。但因肝移植受者大多病情重，感染的发生风险高，且肝癌患者行肝移植的占比越来越高，使得肝移植术后并发症复杂，成为影响其预后的主要因素[2-5]。对肝移植术后患者死亡原因及临床特征进行分析，可为肝移植受者术后的早中远期管理提供参考依据。本研究回顾性分析了本中心肝移植术后145例死亡受者的死亡原因及临床特征，为提高肝移植术后临床管理水平，改善成年肝移植受者术后预后提供经验。

1 资料与方法

回顾性分析我院器官移植中心2016年1月—2020年12月肝移植术后145例死亡受者的临床资料。纳入标准：①供体均为公民逝世后捐献供肝或亲属捐献供肝；②术后免疫抑制剂方案为以他克莫司(FK506)或环孢素A(CsA)+甲泼尼龙+吗替麦考酚酯为基础的三联免疫抑制方案，肝癌受者术后部分替换他克莫司为西罗莫司；③临床资料及随访资料完整。排除标准：①儿童肝移植受者；②多器官联合移植受者；③失访者。受者术后规律性到医院复查或电话微信随访，末次随访时间为2021年12月31日。

收集所有死亡受者的原发病、终末期肝病模型(MELD)评分、手术方式、供肝冷缺血时间、死亡原因及死亡时间等指标。将纳入的所有死亡受者按术后死亡时间分为早中期(≤90 d)和晚期(>90 d)，其中原发病诊断为肝细胞癌的死亡受者，参考中国肝癌肝移植临床实践指南(2018版)[6]的标准，分为符合米兰标准组、符合杭州超米兰标准组以及符合超杭州标准组。

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。非正态分布计量资料以M(P25,P75)表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例表示，组间比较采用χ2检验或者Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床基本资料

145例成年肝移植死亡受者当中，男125例，女20例；平均年龄(53.77±9.47)岁。原发疾病：肝细胞癌98例，胆管细胞癌8例，胆囊癌3例，乙肝肝硬化失代偿9例，酒精性肝硬化失代偿4例，自身免疫性肝硬化失代偿6例，肝包虫病硬化失代偿1例，原发性胆汁性肝硬化4例，多囊肝2例，布加综合征1例，药物性肝衰竭2例，移植肝功能衰竭4例，爆发性肝衰竭3例。手术方式：原位经典式肝移植121例，背驮式肝移植11例，劈离式肝移植13例。术前Child-pugh分级A级29例，B级85例，C级31例。手术前的MELD评分≤15分者67例，16～25分者29例，26～39分者40例，≥40分者9例。供肝冷缺血时间<8 h者59例，8～12 h者18例，>12 h者68例。受者总手术时间<6 h者 9例，6～9 h者75例，>9 h者61例。受者手术中输血量<10 U者9例，10～30 U者75例，>30 U者61例。受者手术以后机械通气的时间<24 h者9例，24～48 h者75例，>48 h者61例。

2.2 受者术后死亡原因及不同时间段死亡占比

所有肝移植受者中，死亡原因分别为肝癌复发90例，感染并发症19例，心血管事件8例，移植肝功能衰竭8例，术后出血7例，多脏器功能衰竭5例，肝性脑病、门静脉血栓及胆管并发症各2例，移植物抗宿主病(GVHD)及肝动脉血栓各1例。

所有的受者中，术后0～30 d死亡23例，其中感染并发症7例(肺部感染4例，血液感染2例，腹腔感染1例)，心血管事件5例，多器官功能衰竭2例，术后出血3例，移植肝功能衰竭2例，肝性脑病2例，门静脉血栓2例；术后31～90 d死亡16例，其中感染并发症8例(肺部感染5例，肠瘘腹腔感染、毛霉菌感染、多处复杂性感染各1例)，肝癌复发、术后出血、移植肝功能衰竭各2例，胆管并发症1例，GVHD 1例；术后91 d～1年死亡34例，其中肝癌复发25例，多器官功能衰竭3例，出血、感染各2例，心血管事件、肝动脉血栓形成各1例；术后超过1年死亡72例，其中肝癌复发63例，移植肝功能衰竭4例，心血管事件、感染各2例，胆管并发症1例。

2.3 不同分组标准肝细胞癌受者生存分析

原发病为肝细胞癌98例受者的中位生存时间492.0(279.0,727.0)d，其中符合米兰标准组20例，中位生存时间为665.5(523.0,891.3)d，符合杭州超米兰标准组19例，中位生存时间为448.5(252.0,706.5)d，符合超杭州标准组59例，中位生存时间428.0(237.0,658.5)d。上述三组受者的生存时间总体比较差异有显著性(χ2=8.861，P<0.05)，其中，符合超杭州标准组与符合米兰标准组、符合杭州超米兰标准组比较，受者的中位生存时间均显著缩短(χ2=17.246、16.912，P<0.05)。

3 讨 论

肝移植手术已成为治疗终末期肝病的常规手段之一，但患者病死率仍较高，对肝移植术后受者死亡原因进行分析总结，对改善受者术后预后具有重要临床意义。

本研究显示，感染并发症为肝移植术后受者早中期最常见死亡原因，与国外报道结果一致[7-9]，原因可能与边缘性供体的使用、危重病人的比例较高及免疫抑制剂使用等因素有关[10]。如何降低术后感染相关病死率，本中心的经验为：对术前合并多种基础疾病、术中失血量大及术后呼吸机支持时间长等肝移植感染的高危人群，应加强预防感染，积极处理基础疾病，缩短术前等待时间，减少术中出血，缩短呼吸机支持时间等；而对已出现感染的受者，应反复行细菌培养及药敏试验，并有针对性地选择抗生素；对重度感染合并肾功能损害的受者，应尽早给予持续性肾脏替代治疗(CRRT)等，以降低感染相关的死亡风险。

本研究结果还显示，心血管事件是成年肝移植术后受者早中期死亡的第二常见原因。在一般人群当中，心源性猝死占比约为所有心血管死亡事件的50%[11]。对于成年肝移植受者，心源性猝死也是导致其早期死亡的主要原因之一[12]。KOSHY等[13]回顾性分析1 328例成年肝移植死亡受者发现，心血管事件是早期死亡的主要原因，占术中死亡原因的40%。VANWAGNER等[14]回顾性分析54 697例肝移植受者，心血管事件也是其30 d内死亡的主要原因(40.2%)。而本研究显示心血管事件死亡占早中期死亡原因的12.82%，显著低于国外研究，分析其原因可能与本中心所采取的以下预防措施有关：①谨慎的术前评估以排除合并严重心力衰竭和(或)严重肺动脉高压等禁忌证的受者[15]；②术中置入漂浮导管等监测患者受者血流动力学以减少低灌注事件；③术后密切监测心肌损伤标志物以评估受者心血管并发症；④对出现急性心肌梗死、应激性心肌病或心源性休克的受者，积极给予CRRT、主动脉球囊反搏术和(或)体外膜肺氧合等支持治疗；⑤术前存在病窦综合征的受者，预先安装临时起搏器以避免术中心脏停跳。

本研究的成年肝移植受者术后晚期死亡受者中，肿瘤复发为最主要的死亡原因，与其他中心相关报道结果一致[16]。有文献报道，肝移植术后因肿瘤复发死亡的患者中位生存时间为15.8个月[17]，复发后受者中位生存期10.6～12.2个月[18-19]。目前，较为公认的肝癌肝移植标准包括米兰标准[20-21]以及2008年由我国的郑树森院士团队提出的杭州标准[22-23]。本研究将肝细胞癌受者按上述标准进行分组，结果发现，符合杭州超米兰标准组可获得与符合米兰标准组相似的生存时间，而符合超杭州标准组较符合米兰标准组、符合杭州超米兰标准组术后因肝癌复发死亡的中位生存时间明显缩短。因此建议，对于符合超米兰标准的肝癌受者，应在降期治疗后再行肝移植手术，以降低肝癌肝移植术后复发率和病死率，并延长其生存期。

本研究为单中心的回顾性分析，存在一定局限性；另外本研究只分析了死亡受者的临床特征，与全部肝移植受者的临床特征可能存在偏差，此类偏差对死亡原因的分析可能会产生一定影响，后续研究应纳入非死亡受者进一步对成年肝移植受者死亡的影响因素进行深入分析。

综上所述，导致成年肝移植受者术后早中期死亡的主要原因为感染并发症和心血管事件，非肿瘤受者术后晚期死亡的主要原因是感染并发症，而肿瘤受者术后晚期死亡的主要原因为肝癌复发。积极防治感染并发症、心血管事件及肝癌复发等并发症，将有助于提高成年肝移植术后受者的整体生存率。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

作者贡献：王淑贤、王承钰、许传屾、饶伟参与了研究设计；王淑贤、李志强、蔡金贞、徐祥美、张慧参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意发表该论文。

Contributions： The study was designed byWANGShuxian,WANGChengyu,XUChuanshen, andRAOWei. The manuscript was drafted and revised byWANGShuxian,LIZhiqiang,CAIJinzhen,XUXiangmei, andZHANGHui. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.