肺炎链球菌性疾病防治的研究进展

刘锁红 迟戈夫 冯金章

内蒙古医科大学附属医院全科医学科，内蒙古呼和浩特 010000

肺炎链球菌（streptococcus pneumoniae，SP）是一种常见的革兰阳性菌，可引起各种疾病，包括非侵袭性肺炎链球菌疾病（non-invasive pneumococcal disease，NIPD），如中耳炎、社区性肺炎，侵袭性肺炎链球菌疾病（invasive pneumococcal disease，IPD），如脑膜炎、骨髓炎。5岁以下、65岁以上及有基础疾病且免疫力低下的人群是SP感染的高危人群。据不完全统计，全球每年有数百万人死于SP感染，从年龄层面看，儿童占大部分，其中＜5岁死于SP感染的儿童约占60%；从地域层面看，发展中国家的发病率和病死率高于发达国家[1-2]。接种疫苗和使用抗生素是现阶段控制SP感染的最佳方案。但近年来因为抗生素的滥用，细菌耐药率逐年增高。同时，由于SP血清型种类繁多，且存在地域差异，使得已投入使用的SP疫苗受到了一定的限制，无法满足人民健康的需要，因此，探究SP感染的新型防治手段迫在眉睫。现结合当前文献，对防治SP感染的可行方案予以概述，为控制SP感染提供新的思路。

1 肺炎链球菌性疾病（pneumococcal disease，PD）疫苗的研究进展

当前，PD已给全球造成严重的公共卫生问题，世界卫生组织（WHO）也已将PD列为亟需用疫苗预防的疾病[3-4]。目前，预防PD最可靠的方法是接种疫苗。肺炎链球菌多糖疫苗（pneumococcal polysaccharide vaccine，PPV）和肺炎链球菌多糖结合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine，PCV）是当前常见的疫苗，涵盖了PD最常见的血清型。

1.1 关于PPV和PCV的研究进展

1.1.1 PPV23和PCV13 目前已上市的PPV23具有良好的安全性和成本效益，在保护成人免受IPD和肺炎方面发挥重要作用，主要适用于2岁以上儿童和成人[5-7]。但是PPV23抗原性较弱，且不适用于2岁以下婴幼儿的预防；相较于PPV23，PCV13具有更高的免疫原性，能够更有效地降低肺炎及IPD的发病率，适用于6周至5岁的儿童及成人，但该疫苗存在价格昂贵及血清覆盖率有限等缺点，不宜推广使用[8-10]。综上，同时接种PCV13和PPV23效果较好。免疫事件咨询委员会（ACIP）推荐所有≥65岁的人群及19岁以上且有免疫功能低下、脑脊液漏或佩戴人工耳蜗的成人应联合接种PCV13与PPV23[11]。

1.1.2 PCV20和PCV15 Thompson等[12]在PCV13基础上添加 了8、10A、11A、12F、15B、22F和33F七种血清型从而研发了PCV20。目前PCV20已进入Ⅲ期临床试验，现有研究结果表明，PCV20具有良好的安全性、耐受性和免疫原性[13-14]。此外，PCV15在PCV13基础上增加了22F和33F两种血清型，多期临床试验发现，该疫苗具有良好的安全性和耐受性，且对于先前接种过PPV23的65岁以上成年人，该疫苗可以诱导出其包含的所有15种血清型的高水平IgG和调理性噬菌体抗体[15-16]。可见，以上两种疫苗均具有扩大PD保护的潜力，值得进一步探究。

1.2 关于新型疫苗的研究进展

现有的PPV23及PCV13等血清型疫苗仅可引起血清型特异性免疫，存在血清型覆盖面窄及高成本等不足，所以迫切需要研发血清型覆盖面广、长期保护和较低成本的新疫苗。

1.2.1 SP蛋白质或蛋白结合疫苗 SP蛋白质疫苗包括SP溶血素（Ply）、SP表面蛋白（PspA）及SP表面黏附素A（PsaA）等。姚润等[17]研究发现，ΔA146Ply可诱导小鼠产生体液和细胞免疫反应，有效抵抗致病性SP感染。另一研究显示，PspA具有很好的免疫原性，能产生保护性抗体，有效抵抗SP侵袭性感染[18]。此外，有学者研究发现PsaA可有效降低SP在小鼠体内的定植，且在进一步的研究中，科研人员发现SP内肽酶O（PepO）+PsaA联合疫苗较单用PsaA对小鼠有更好的保护作用[19]。但以上研究目前还仅局限于实验阶段，对于是否能够应用于临床，还需科研人员进一步探索。

1.2.2 SP全细胞疫苗 目前全细胞疫苗已成为较可靠的新型候选疫苗。该疫苗不仅具有良好的耐受性、安全性和反应原性，而且能诱导产生保护性抗体，引发SP抗原特异性抗体和T细胞因子反应，进而有效抵抗SP感染，尤其是用γ辐照开发的全细胞疫苗更能引发强大的黏膜和全身免疫反应[20-21]。可见，全细胞疫苗具有潜在的研发优势，可作为预防SP感染的较佳候选疫苗之一。

2 PD的治疗研究进展

目前，抗生素仍是治疗PD的首选方案，但随着抗生素的滥用，细菌耐药性问题愈演愈烈，所以迫切需要研发新型药物。

2.1 细菌耐药性研究进展

抗生素的滥用使SP耐药性问题越发严重，相关数据显示，我国SP分离株对青霉素、红霉素耐药性持续增强，局部地区已达或接近100%[22]。此外，SP对常用抗生素的交叉耐药性和多重耐药性在我国也较高。据相关数据统计，SP在亚洲地区总体多重耐药比例为59.3%，而在中国的多重耐药比例高达83.3%[3]。目前青霉素不敏感SP已被WHO列入了亟需研发新药的耐药菌名单[23]。尽管当前对SP感染还有部分强效广谱抗生素（如万古霉素）可供选择，但新药的研发仍需继续，以期为日后PD的治疗提供多种药物选择。

2.2 新药物研究进展

2.2.1 表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG） EGCG是绿茶提取物儿茶酚中最丰富的活性成分，具有抗菌、抗氧化等功能。有研究发现，EGCG可同时抑制溶血素（PLY）和分选酶A（SrtA）活性，降低SP细胞毒性及黏附力，降低SP的致病力[24]。可见，SP致病性主要与其表达的毒力因子有关，其中PLY和SrtA是SP的重要致病因子，已成为抗毒力药物研发的潜在靶点。抗毒力药物的优势在于细菌不易产生耐药，且与抗生素联用可延长抗生素的使用寿命，可见，抗毒力策略为抗SP感染药物的研究提供新思路，有望日后开发疗效良好、安全且经济的新型药物。

2.2.2 槲皮素 槲皮素是大量存在的黄酮类化合物，具有抗菌、抗炎等作用，已被证明能抑制金黄色葡萄球菌SrtA活性[25]。同样的，也有研究表明，槲皮素可通过抑制肺炎球菌SrtA活性进而导致SP生物膜的缺失，同时可直接阻断SP神经氨酸酶NanA的锚定和间接减少唾液酸的产生来损害其生物膜的形成[26]。可见，通过以上机制，槲皮素等SrtA抑制剂有望在未来临床应用中有效降低SP的患病率，提高人民的生活质量。

2.2.3 异鼠李素 异鼠李素是蒙药沙棘提取物中黄酮类的主要活性成分，具有极高的开发潜力。有学者研究发现，异鼠李素可显著抑制金黄色葡萄球菌α溶血素的表达，并直接中和金黄色葡萄球菌SrtA的催化活性，降低金黄色葡萄球菌的致病力，同时发现对其他革兰阳性菌SrtA的催化活性也有一定的抑制作用[27]。目前，国内有项与其相关的研究项目正在开展，该项目前期已完成SP SrtA抑制剂筛选工作，并证实异鼠李素可有效抑制SP SrtA催化活性，缓解SP介导的炎性反应。该项目目前正在探索异鼠李素对SP感染细胞的保护作用及其对SP感染小鼠中的治疗作用。综上，异鼠李素在抗细菌性感染方面，尤其是耐药性致病菌感染的防治中提供了一种新的治疗候选药物或潜在策略。

2.2.4 康替唑胺 噁唑烷酮类药物是一种新型的化学全合成抗生素，具有独特的抗菌作用机制，对现有抗菌药物没有交叉耐药，利奈唑胺是其代表性药物之一。近年来，国内研究人员在此基础上创新研发了康替唑胺，该药物具有显著的抗革兰阳性菌作用，且其骨髓抑制毒性等副作用明显低于利奈唑胺[28-29]。临床试验结果也表明，康替唑胺对临床常见革兰阳性菌所致感染具有良好的临床疗效[30]。鉴于以上优点，该药物日后有望取代利奈唑胺，成为下一代噁唑烷酮类药物的新代表。

3 展望

当前，SP感染已成为影响人民生命健康的重大公共卫生安全问题，而抗SP感染的最佳防治策略是疫苗接种与抗生素治疗。目前，现有疫苗虽能降低PD发病率，但由于其存在血清型覆盖范围有限、成本高及血清型替换等缺点，故仍需继续寻找非血清型疫苗，以覆盖更广泛的血清型，提高对SP感染的预防效果。此外，抗生素是PD治疗的首选药物，但由于抗生素的滥用，细菌耐药性问题已相当严重，亟需研发新型抗菌药物。抗毒力药物及SrtA抑制剂是近几年的研究热点，多项以动物为模型的研究已证实，它们可通过抑制PLY和/或SrtA活性等机制有效降低SP致病性，然而大部分研究还仅处于动物实验阶段，还需要进一步研究，以确定对人体的疗效及安全性。综上，随着科研人员对新型非血清型疫苗与药物的不断探索，PD有望得到有效防治，这对减轻个人及社会经济负担、改善疾病预后及提高人民生活质量具有深远意义。