性早熟治疗对GH/IGF-1促生长轴影响 的研究进展

丁丹丹，王宁

（河南大学第一附属医院，河南 开封 475000）

0 引言

性早熟（sexual precocity）是指男童在9岁前，女童在8岁前出现第二性征发育的异常现象。性早熟按下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）功能是否提前出现启动分为CPP和不完全性性早熟（部分性性早熟）。CPP以女孩多见，其中80%-90%为特发性中枢性性早熟(ICPP)。

下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH）和生长抑素（SS)，促进及调整垂体分泌GH，再进一步促进合成IGF-1和IGF结合蛋白-3（IGFBP-3）共同作用于靶器官促进生长和代谢，此称为生长轴。GH/IGF-1促生长轴在性早熟中发挥至关重要的作用，是调节机体生长发育的主要机制，贯穿儿童生长的整个时期。近年来，由于分子生物学等新技术的快速发展应用及科研工作者的深入探索，对GH/IGF-1促生长轴的研究取得了较大的进展，对GH/IGF-1促生长轴中许多关键因子的功能有了更深的了解。更进一步了解ICPP治疗前后GH/IGF-1促生长轴的变化，对试图通过影响GH/IGF-1促生长轴而改善ICPP患儿终身高有重大意义，就此方面的最新研究进展作一探讨。

1 GH及其功能

1.1 GH

GH是由脑垂体前叶嗜酸性粒细胞分泌，含有191个氨基酸单链的蛋白质激素。通过内分泌、自分泌及旁分泌发挥生物学效应。GH的一些作用是由激素直接发挥作用，而更多作用是刺激肝脏分泌IGF-1完成。GH的作用主要受昼夜节律、生长激素释放激素、性别、年龄等的调控和影响，呈脉冲式发放。

1.2 GH的功能

GH通过与二聚化的生长激素受体结合，使维持二聚化结构的作用力受到影响，诱导受体构象发生变化，进而活化与激活信号介导的一系列生物学作用。GH介导多条信号转导通路，信号转导和转录激活因子STAT5是其主要细胞内介质，活化的STAT5a和STATb可促进多个靶基因的转录，包括IGF-1在内，从而调控组织细胞的增殖与代谢[1]。GH不仅能促进生长发育，还能促进3大营养物质糖、蛋白质、脂肪的代谢。GH生理功能非常广泛，几乎可以影响所有组织类型，其作用的靶组织包含软骨、骨、脂肪组织、生殖系统及免疫系统等，并且能提升人在应激状态下的游离脂肪酸及血清葡萄糖浓度。

2 胰岛素样生长因子（IGFs）及其功能

2.1 IGFs

IGFs是一类细胞因子，具有广泛的生物学功能，通过细胞表面的IGF受体介导表达生物学功能，其受体包括IGF-1受体、IGF-2受体和胰岛素受体，以及六个高亲和力的IGFBP，其中血液循环中IGF-1的载体为IGFBP-3，在一定程度上IGF-1、IGFBP-3反应了正常儿童内源性生长激素的分泌水平。IGF-1在许多组织中均有合成，但其合成部位主要在肝脏。青春期临近时，生长激素分泌的幅度增大、频率增多，可以诱导肝脏合成IGF-1，合成的IGF-1会分泌到体循环中，进入体循环后的IGF-1与GH依赖性IGFBP-3和酸不稳定亚基结合，发挥生物学作用[2]。

2.2 IGF-1的功能

IGF是GH/IGF-1促生长轴的中心，在机体生长发育中，IGF-1作为直接调节物质，是GH启动生物活性的介导者。无论是人还是动物，如果幼年时期缺少IGF-1，均可使机体生长缓慢。IGF-1除了促进生长发育，还具有广泛的生物调节作用，参与多种生理功能，如具有胰岛素样的促合成代谢功能，能够调节血糖，促进糖原、蛋白质、脂肪合成，可以刺激RNA和DNA合成，调节成骨细胞的增殖和分化等[3]。

2.3 IGF-1与青春期前发育

青春期的开始是由于视前区和下丘脑区域内复杂的神经内分泌相互作用的结果，这些相互作用最终导致GnRH分泌的增加，GnRH促进垂体分泌黄体生成素和卵泡刺激素，驱动青春期到性成熟的过程。研究表明GH/IGF-1促生长轴的早期激活诱导青春期体质提前的生长模式，认为IGF-1是青春期前GnRH释放的决定性因素，对青春期开始至关重要，它将激素、代谢和营养信号整合到GnRH神经元中，导致使青春期开始的激素发生级联反应[4]。IGF-1水平在青春期临近时增加，能够诱导青春期前GnRH的释放，并可以提前青春期的时间，对青春期的开始十分重要[5]。

在青春期前，IGF-1水平逐渐升高，且女孩的水平高于男孩。女孩IGF-1水平在10岁时急剧升高，这个年龄与女孩进入青春期时的生物学年龄相对应，这表明IGF-1是GH轴和HPGA之间的联系。青春期时期IGF-1的作用不仅用于刺激身高增长，因为在身高增长速度达到峰值后的几年内，IGF-1水平仍然很高，此时生长速度会减慢甚至停止[6-8]。

3 性早熟儿童的GH/IGF-1促生长轴

3.1 正常青春期HPGA与GH/IGF-1促生长轴的关系

儿童在正常的发育过程中，青春期前随着年龄的增长IGF-1、IGFBP-3的浓度会相应的增加，进入青春期后HPGA与GH/IGF-1促生长轴之间相互作用密切，体现在GnRH神经元的激活启动HPGA，使性激素水平上升促进生长激素脉冲式分泌增加，GH/IGF-1促生长轴活跃，血清中GH水平升高，促进骨骺成熟，其中IGF-1增加的水平与性激素水平密切相关，在青春期，随着生长高峰的出现IGF-1水平达到高峰，IGFBP-3水平也升高。

3.2 ICPP儿童GH/IGF-1促生长轴的变化

ICPP病因复杂，主要是由于HPGA提前启动，使青春期和第二性征提前出现，生长加速，但生长期较正常儿童短。ICPP患儿的生长与正常青春期儿童相似，受HPGA和GH/IGF-1促生长轴的双控制，HPGA的启动刺激GH脉冲式分泌增加，血清中IGF-1、IGFBP-3水平升高。升高的IGF-1水平与IGFBP-3水平不仅可以负反馈调节性早熟儿童GH/IGF-1促生长轴的活动，而且通过能量代谢途径调节下丘脑-垂体对GnRH的释放，最终使ICPP儿童的生长发育提前。

4 ICPP治疗对GH/IGF-1促生长轴的影响

4.1 ICPP治疗对GH的影响

治疗ICPP的常用药物为促性腺激素释放激素类似物（GnRHa)，GnRHa通过与GnRH受体结合和负反馈抑制HPGA，降低性腺激素水平，减缓骨成熟的速度，使生长期延长。有学者提出HPGA受到抑制的同时，GH/IGF-1促生长轴也受到影响。GH分泌在性早熟时增加，使用GnRHa治疗后随着性腺类固醇水平的下降而减少[9]。

4.2 ICPP治疗对IGF-1和IGFBP-3的影响

理论上讲HPGA受抑制，性激素撤退对GH/IGF-1促生长轴的刺激减少，IGF-1基因转录减少，相应的会降低血清中IGF-1、IGFBP-3水平，减慢生长速度。但目前为止，GnRHa治疗ICPP对IGF-1和IGFBP-3影响的研究结果存在不一致。Kendirci,HN等[10]用亮丙瑞林治疗62名ICPP的女童，治疗6个月后发现，IGF-1水平显着增加，IGFBP-3标准差（SDS）水平显着下降。Juul, A等[11]研究发现，GnRHa联合醋酸环丙孕酮治疗2年后，IGFBP-3水平显着低于正常水平，然而，在同一项研究中，单独使用长效GnRHa治疗的第一年IGFBP-3水平明显增加，IGF-1水平保持不变。Park, Jun-Hong等[12]招募了97名6至8岁诊断为ICPP的女童，并使用GnRHa治疗1年，结果显示治疗后IGF-1 SDS水平明显降低，提示GnRHa处理期间的生长速度与IGF-1 SDS相关，表明GnRHa对GH/IGF-1轴有明显影响。Song, Han Sol等[13]报道为期一年的GnRHa治疗期间，身高增长速度明显降低，但血清IGF-1、IGFBP-3水平无明显变化，表明GnRHa治疗可能会通过抑制IGF-1和IGFBP-3分泌轴以外的其他机制影响身高速度。其他研究报道，虽然身高速度降低，但IGF-1和IGFBP-3的浓度无明显变化[14]。先前对26名韩国ICPP女孩的身高速度以及血清IGF-1和IGFBP-3水平的分析显示，经过一年的GnRHa治疗后，血清IGF-1和IGFBP-3浓度显著降低，但正常身高速度没有变化[15]。叶珍珍[16]报道指出ICPP患儿在使用了GnRHa治疗6个月后，患儿体内IGF-1水平下降，IGFBP-3水平变化不明显。

4.3 GnRHa联合GH治疗对生长的影响

ICPP治疗的最主要目的是改善患儿的成年终身高。GnRHa是目前治疗ICPP的首选药物，临床应用GnRHa延迟性腺发育，使骨龄生长受到抑制，骨龄线性生长期延长，同时GnRHa也会抑制GH及血液中游离IGF-1的分泌，使骨骼生长减慢。S.Liu等[17]荟萃分析指出与单独的GnRHa治疗相比，GnRHa联合GH治疗ICPP显示出更快的生长速度，更大的身高增长和预计的成人身高增加，而骨骼成熟没有显着增加，并发现联合治疗组中IGF-1水平高于正常水平。

4.4 中药治疗ICPP对GH/IGF-1促生长轴影响

从上世纪80年代开始，中医药治疗性早熟被逐渐深入研究。中医认为ICPP是由阴阳失衡引起的，将其分为三种主要中医证型：肝郁化火型、脾虚痰结型、阴虚火旺型。Lee, Yoo Been等[18]荟萃分析结果显示，中药治疗对ICPP的治疗效果显著，可有效降低血黄体生成素、雌二醇水平和骨龄。王旭等[19-20]探讨了滋阴泻火方对雌性真性性早熟模型大鼠性腺轴、生长轴及IGF-1水平的影响，发现滋阴泻火方能抑制真性性早熟模型大鼠垂体GnRH mRNA及GH mRNA的表达，降低血IGF-1水平，推测该方对HPGA及下丘脑-垂体-生长轴有抑制作用。尹蔚萍等[21]探讨疏肝泻火方对雌性性早熟大鼠血清IGF-1、GH水平的影响，结果证实了疏肝泻火方能有效降低血清GH、IGF-1浓度，推测该方可能具有减缓性早熟患儿骨龄增长的作用。杨丽珍等[22]通过观察中药栀早颗粒对性早熟SD大鼠血清GH、IGF-1水平的影响情况，证实了高、中组剂量的栀早颗粒能有效抑制血清GH、IGF-1的浓度，因此认为中药栀早颗粒可以通过降低GH、IGF-1水平有效的减缓第二性征的提前出现，从而减慢骨龄增长及骨骺愈合速度。赵渺凡[23]通过研究中药栀早颗粒对ICPP女童血清GH和IGF-1水平的影响，探讨ICPP女童血清GH和IGF-1水平与青春期启动的关系，结果显示中药栀早颗粒治疗后患儿GH、IGF-1水平明显下降，提示中药栀早颗粒通过影响GH、IGF-I水平延缓了ICPP女童青春期启动，促进了ICPP女童青春期正常生长发育。王琰华等[24]研究发现达菲林联合知柏地黄丸治疗儿童性早熟，其临床效果更显著，较单用达菲林能更显著的降低IGF-1水平，阻止ICPP儿童进入青春期。中药治疗ICPP立足人的整个机体，可能在多个方面对GH/IGF-1促生长轴产生影响而达到治疗目的。

5 小结

综上所述，性早熟治疗对GH/IGF-1促生长轴影响已得到越来越多的认识，并且一些研究者已经研究了GnRHa抑制性腺对生长激素轴和身高速度的影响，但相互矛盾。无论是GnRHa还是中药治疗ICPP，均会影响GH/IGF-1促生长轴，如何解释GnRHa及中药治疗对GH/IGF-1促生长轴影响的研究结果尚不统一，还需要进一步研究。