丙泊酚抗癌作用研究进展

贾东

（四川省南充市川北医学院麻醉系，四川 南充 637000）

0 引言

2020年中国新发456万癌症患者，其中肺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌及肝癌患者约占60%[1]。癌症的发生例数及死亡例数逐年攀升，癌症患者需要承受较大的经济负担且分期较晚常面临预后差。早中期癌症患者大多需要手术治疗，手术刺激会引起患者局部及全身炎症因子升高、儿茶酚胺的释放、代谢或神经内分泌功能改变、免疫功能的抑制等，这与肿瘤发生发展过程所涉及的信号通路有一定重合，可能会促进肿瘤的复发及转移[2]。同样，不同的麻醉药物或麻醉方式对此类患者的癌症转移、复发及长期生存率有着不同程度的影响，既可能促进癌症的侵袭、转移，也可能对癌症的发展起到负向调控作用。因此，在癌症病人的手术中，选择合适的麻醉药物显得尤为重要，这可能最大限度减少肿瘤细胞的增殖及转移，为癌症患者带来益处。

丙泊酚化学名为2,6-二异丙基苯酚，对丙泊酚作用机制目前知之甚少，现被认为主要通过激活中枢抑制性神经递质γ-氨基丁酸GABA发挥麻醉镇静作用，其诱导迅速，代谢快，兼具器官保护、免疫调节、抗炎、抗氧化等非麻醉作用，是麻醉临床工作中常用的一种镇静醉眠药物[3]。近年来，丙泊酚的抗癌作用进入临床及科研人员的视线，研究表明，丙泊酚可通过表观遗传途径，如miRNA、lncRNA及circRNA等调节肿瘤细胞的发展，也可以通过各种遗传信号通路影响肿瘤细胞增殖、转移和肿瘤细胞存活率。另外，丙泊酚也可以通过影响患者机体免疫影响癌细胞生存[4]。本文就丙泊酚对五种常见癌症的影响作一综述。

1 肺癌

肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤，而丙泊酚常用于肺癌手术患者麻醉。体外实验表明，丙泊酚可以削弱非小细胞肺癌（NSCLC）细胞miR-21-5p的表达并上调丝裂原活化蛋白激酶10（mitogen-activated protein kinase,MAPK10），而转染miR-21-5p模拟物会逆转丙泊酚诱导的肺癌细胞活力下降，因此丙泊酚可以通过m i R-2 1-5p/MAPK10轴降低NSCLC细胞活力并促进其凋亡[5]。脂多糖诱导的促炎作用使缺氧诱导因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α）增多，而丙泊酚剂量依赖性降低NSCLC细胞中高表达的HIF-1α，这可能是通过抑制脂多糖诱导的活性氧而破坏HIF-1α以及可以改变HIF-1α在NSCLC细胞中的蛋白质稳定性及亚细胞分布，从而抑制HIF-1α活性并下调基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinase,MMPs）水平进而抑制肺癌A549细胞的侵袭[6]。动物研究发现，丙泊酚可以呈剂量及时间依赖性抑制肺癌A549和H1299细胞活性，其机制在于丙泊酚降低癌细胞葡萄糖摄取及乳酸生成，抑制葡萄糖转运蛋白 1 (GLUT1)、糖酵解酶的表达水平，而糖酵解是肿瘤细胞主要的供能方式，丙泊酚能下调环状RNA分子CircTADA2A的表达，通过调节CircTADA2A/miR-455-3p/叉头框转录因子M1(Forkhead Box M1,FoxM1)轴抑制肺癌细胞有氧糖酵解速率，从而抑制肺癌细胞增殖和转移[7]。Zhu等[8]研究发现，在肺癌手术中，与七氟烷组对比，丙泊酚持续静脉泵注可显著增加术后CD8+T淋巴细胞及自然杀伤（Natural killer，NK）细胞数量，CD8+T细胞可以分化为破坏癌细胞的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，NK细胞同样对癌细胞有杀伤作用，这表明丙泊酚增强了患者免疫保护作用，可能对肺癌手术患者远期预后产生有利影响。然而，Yamaguchi等[9]研究发现肺癌手术后丙泊酚组CD8+T细胞的数量明显降低，上述实验局限性可能在于为单中心、使用了对免疫有抑制作用的药物等，还需多中心、更深入的研究来进一步探讨丙泊酚对肺癌患者的免疫作用。Oh等[10]认为麻醉方式（以丙泊酚为主的全凭静脉麻醉或吸入麻醉）对肺癌手术患者的复发与远期死亡率无明显影响，丙泊酚对肺癌手术患者的影响还需进一步研究。

2 结直肠癌

近年来，我国结直肠癌发病率与死亡率上升趋势明显[1]。研究表明，丙泊酚可下调lncRNAHOXA11-AS的表达并使miRNA LET-7i水平上升，miRNA LET-7i与靶点ABC家族膜转运体10 (ATP-binding cassette, sub-family C, member 10, ABCC10）结合并使ABCC10表达下降，引起结肠癌细胞凋亡[11]。丙泊酚通过阻断信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activator oftranscription 3, STAT3）与HOX转录反义R NA（H OX t ranscript an t ise n se R N A,H O T A I R）启动子的相互作用，下调H OT AIR表达并激活W n t通路抑制因子（Wnt inhibitory factor-1,WIF-1）而抑制Wnt信号通路，从而抑制结肠癌转移[12]。另外，丙泊酚上调结肠癌细胞系和HCT116细胞中miR124-3p.1表达以及下调丝氨酸/苏氨酸激酶3（AKT Serine/Threonine Kinase 3,AKT3）表达，降低MMP-9、细胞周期蛋白D1（Cell cycle proteinD1,CyclinD1）及波形蛋白表达，削弱结肠癌细胞增殖、迁移和侵袭[13]。Tat等[14]选用结肠癌细胞HCT-116和RKO，发现丙泊酚在2-4μg/mL浓度时对不同的结肠癌细胞抑制程度不同。经丙泊酚处理的结肠癌HT29和SW480细胞，其N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptors,NMDAR）失活，与肿瘤细胞糖酵解密切相关的葡萄糖转运蛋白-1（glucose transporter-1,GLUT-1）和HIF-1α均明显下降，且对381名结肠癌患者进行分析发现G L U T 1和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（calcium/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ,CaMKⅡ）高表达者预后较差，表明丙泊酚可以通过抑制CaMKⅡ/细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase,ERK）/HIF-1α信号通路抑制结肠癌有氧糖酵解[15]。然而，Liu等[16]研究表明，在小鼠模型中丙泊酚可以通过激活γ-氨基丁酸A型受体，降低三结构域蛋白21（Tripartite motif 21,TRIM21）的表达并增加Src酪氨酸激酶的表达，从而促进结肠癌细胞的肺部转移。研究表明结肠癌患者血清NK细胞增加，但其活性和增殖能力下降，丙泊酚可增强结肠癌患者NK细胞对K562或SW620细胞的体外杀伤作用，抑制癌细胞增殖和转移[17]。然而，另一项研究发现，丙泊酚对结直肠癌手术患者NK细胞及T淋巴细胞等免疫细胞无明显影响，在减轻免疫抑制上，丙泊酚并不优于七氟烷[18]。而在预后上，丙泊酚与地氟烷相比，患者总体生存率显著升高，且复发及转移更少[19]。而丙泊酚对结直肠癌的作用还需更深入探讨。

3 胃癌

丙泊酚通过多种途径抑制胃癌细胞生物学行为。体外实验表明，丙泊酚上调胃癌细胞miR-140-5p表达，增加凋亡相关因子活化型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cleaved Caspase-3）蛋白表达并下调抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤2基因（B c l-2）及M M P-2、MMP-9的表达而抑制胃癌细胞增殖并促进其凋亡[20]。Yang等[21]发现胃癌细胞生长抑制因子3（inhibitor of growth family member 3,ING3）mRNA表达和蛋白水平均低于胃上皮细胞，丙泊酚处理后的ING3在胃癌细胞MGC-803 和 SGC-7901中表达明显增加，表明丙泊酚对胃癌细胞的增殖和转移具有负向调控作用。裸鼠体内实验表明，丙泊酚可上调miR-195-5p表达并抑制锌指转录因子Snail基因和波形蛋白表达，E-钙黏蛋白（E-cadherin）水平升高，从而削弱胃癌细胞的上皮-间质转化过程，抑制胃癌细胞的侵袭及转移，同时，大剂量丙泊酚能明显减少裸鼠体内胃癌细胞肝肺转移。Snail基因过表达会逆转丙泊酚抗侵袭作用，这表明Snail基因在胃癌发生发展过程中不可或缺，相关体外实验结果在体内实验得到验证[22]。研究证明丙泊酚可以降低胃癌细胞中环状 RNAcircPDSS1 的表达及性别决定区相关HMG族盒蛋白4（Sryrelated HMG box 4,SOX4）的蛋白水平，并加强miR-1324的表达，从而抑制胃癌细胞的生长，促进胃癌细胞凋亡[23]。Cao等[24]研究发现，丙泊酚可以通过核因子E2相关因子2 （nuclear factor erythroid 2 related factor 2, Nrf2）通路使多元醇途径失活，从而抑制胃癌细胞的增殖。丙泊酚对胃癌患者免疫具有一定影响，Ai等[25]取丙泊酚或七氟烷麻醉的胃癌手术患者血清中NK细胞与胃癌细胞共培养，与七氟烷组相比，丙泊酚通过上调SMAD家族成员4信号通路加强与NK细胞杀伤能力紧密相关的GZMB蛋白表达，明显增加胃癌患者NK细胞中颗粒酶B表达，并抑制转化生子因子（TGF）-β1 对 NK 细胞杀伤作用的负向调控，增强了NK细胞对胃癌细胞的杀伤能力。一项大样本单中心回顾性研究表明，以丙泊酚为主的全凭静脉麻醉降低了胃癌术后癌症复发和转移，提高了胃癌患者术后生存率[26]。而Oh等[27]的回顾性分析表明，与吸入麻醉相比，基于丙泊酚的全凭静脉麻醉对胃癌术后一年总体死亡率无显著影响，而其局限性在于随访时间仅为一年，未分析远期复发及死亡情况。丙泊酚是否可作为胃癌手术患者的理想麻醉药还需进一步研究。

4 乳腺癌

体外研究发现丙泊酚通过下调乳腺癌MDA-MB-435细胞miR-24表达并使P27表达增加，促进乳腺癌细胞凋亡[28]。丙泊酚也可抑制MCF-7乳腺癌细胞miR-21表达及上皮间质转化过程，并下调Wnt/β-catenin与磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinases,PI3K）/AKT信号通路，进而抑制乳腺癌细胞增殖和促进凋亡[29]。丙泊酚处理后MDA-MB-231和MCF-7乳腺癌干细胞中配体程序性死亡受体配体-1（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）和同源盒蛋白Nanog的表达均下调，表明丙泊酚对乳腺癌细胞的抑制作用可能是通过PD-L1介导的[30]。丙泊酚提高三阴乳腺癌细胞内活性氧水平，促凋亡因子Bax蛋白、Ba k蛋白、clea ved Caspase-3及cleaved Caspase-9的表达增加，Bcl-2表达下降，促进了三阴乳腺癌内源性凋亡，然而，迁移实验表明丙泊酚呈剂量及时间依赖性促进癌细胞迁移[31]。Freeman等[32]应用乳腺癌4T1小鼠模型，结果发现丙泊酚抑制了小鼠乳腺癌肺转移；另有研究认为丙泊酚通过下调p53蛋白加速乳腺癌MDAMB-231细胞增殖，并激活Nrf2通路促进癌细胞迁移[33]。由此可见，丙泊酚对乳腺癌细胞的增殖及转移并无统一定论，而原因可能在于体内及体外实验的区别，以及丙泊酚浓度、干预时间乃至乳腺癌细胞种类的不同，因此，我们需要更多体内或动物实验以更接近真实的人体乳腺癌手术。在免疫功能上，有研究表明，在乳腺癌手术中基于丙泊酚或七氟烷的麻醉并不会影响乳腺癌细胞、NK细胞及细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL）计数，此外，与免疫密切相关的炎性因子如TNF-α、IL-6 和IL-10亦无明显差别[34]。Yoo等[35]对5531位接受乳腺癌手术患者进行了回顾性分析，认为以丙泊酚为主的全凭静脉麻醉不能改善患者术后生存率，Enlund等[36]对6305名瑞典患者进行了多中心的回顾性研究，根据使用的不同统计方法，却获得了明显差异的结果，5 年生存率最高可提高9.2%，这提示了回顾性分析的缺陷，目前并不能明确基于丙泊酚的TIVA优于吸入麻醉。由此可见，丙泊酚对乳腺癌的作用机制和影响尚需进一步证实。

5 肝癌

肝癌侵袭性强且死亡率高，且肝癌切除后有很高的复发率。体外实验表明，丙泊酚可上调miR-105的表达，使酪氨酸蛋白激酶2（janus kinase 2, JAK2）/STAT3 信号通路失活，抑制肝癌细胞的增殖[37]。丙泊酚上调肝癌Huh7和SMMC7721细胞 miR-219-5p并降低磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican3,GPC3）表达，阻断Wnt/β-catenin信号并抑制上皮间质转化，降低肝癌细胞转移[38]。丙泊酚可使肝癌细胞系Huh7和两个高转移肝癌细胞系MHCC97-H和HCCLM3的miR-520a-3p上调，IncRNA H19及LIM激酶1表达下降，从而抑制肝癌增殖转移[39]。动物实验发现丙泊酚降低肝癌增殖细胞核抗原、PATK蛋白及影响肿瘤血管生成的CD34表达，并通过影响PI3K-Akt信号通路促进肝癌细胞凋亡[40]。Qing等[41]发现，无论在体内或体外，丙泊酚均剂量依赖性抑制肝癌细胞系增殖转移和肿瘤异种移植物生长，其可能机制在于丙泊酚显著下调lncRNA癌症易感性候选基因9（CASC9），CASC9可以和zeste增强子同源物2（enhancer of zeste homolog 2,EZH2）相互作用而加强磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）基因表达，并通过抑制AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路发挥作用。Wang等[42]研究同样证明，丙泊酚处理后，在体外丙泊酚可抑制肝癌细胞增殖促进凋亡，在体内可使异种移植瘤的重量和体积减少，这是由于丙泊酚可以抑制肝癌细胞周期，增加促凋亡因子水平，并通过激活腺苷活化蛋白激酶（AMP activated protein kinase,AMPK）信号通路发挥作用。除此之外，丙泊酚还可以通过下调NET1基因或者Twist1基因的表达等机制降低肝癌细胞的侵袭、转移能力[43,44]。然而，Li等[45]研究发现，无论是在常氧还是氯化钴诱导的低氧环境下，丙泊酚对肝癌HepG2和HCCLM3细胞系的增殖、活力及迁移均无明显影响。临床研究表明，以丙泊酚为主的全凭静脉麻醉后的肝癌手术患者术后生存率明显高于吸入麻醉者，且早中期肝癌手术后2年复发率明显降低[46,47]。丙泊酚可能对肝癌手术病人有一定益处。

6 小结

丙泊酚对常见癌症细胞的增殖、复发和转移有一定抑制作用，可能开辟抗癌治疗的新思路。然而，部分研究得出了与丙泊酚抗癌作用相矛盾的结论，这可能与丙泊酚的浓度及肿瘤细胞类型不同有关，另外，丙泊酚可以通过繁多的机制对肿瘤细胞的生物学行为进行调节，如表观遗传途径、遗传信号通路，或癌细胞能量代谢、炎症及免疫反应。单一机制所得出的结论尚不能反应丙泊酚对肿瘤细胞的总体影响，丙泊酚对相应肿瘤细胞的最终效应可能是多种机制作用的总和，而丙泊酚对各种类型癌症的影响机制的研究仍远远不足，且相关研究多源于体外实验，不能体现癌症患者机体作为一个整体系统的内在病理生理变化，将来可广泛开展多中心的临床研究，以明确以丙泊酚为基础的全凭静脉麻醉是否对癌症患者的复发、转移及远期存活率有益。