免疫治疗在晚期前列腺癌的研究进展

韩冰强，史建华，刘瑞强，杨帮东，梁潇，张元贝，候单锋

（1.新乡医学院附属濮阳市人民医院，河南濮阳 457000；2.河南大学附属濮阳市人民医院，河南濮阳 457000）

0 引言

前列腺癌是全球男性癌症相关死亡的第二大常见癌症和第五大原因[1]。免疫治疗包括多种疗法，以使免疫系统针对恶性肿瘤。近年来，免疫治疗对转移癌的治疗产生了重大影响，并改变了许多肿瘤类型的治疗标准。然而，预测和了解不同肿瘤类型对免疫治疗的反应一直是一个挑战。虽然一些转移性癌症对免疫治疗表现出了显著的反应，如黑色素瘤、肺癌和肾细胞癌，但前列腺癌没有表现出显著的反应[2]。事实上，PCa被归类为“冷肿瘤”，具有免疫抑制微环境，对免疫治疗方式的反应很小[3-5]。肿瘤相关抗原低表达、肿瘤抗原的主要组织相容性复合体（MHC）表达减少、肿瘤抑制因子和DNA修复酶缺陷以及免疫调节信号传导不良是在这种复杂的肿瘤环境中发挥作用的一些关键过程，改变了整体抗肿瘤反应[3,6]。然而，一小部分前列腺癌患者对免疫疗法表现出了令人印象深刻的反应，这表明它值得进一步研究。随着对肿瘤与免疫系统相互作用的潜在机制的日益了解，使人们对免疫治疗策略在未来得到优化抱有希望。目前正在进行的基于联合疗法的临床试验报告取得了令人鼓舞的结果。然而对免疫疗法的最佳组合和排序还所知之甚少，在这篇综述中，我们总结了前列腺癌不同的免疫治疗方法和研究结果，并对前列腺癌免疫疗法相结合进行了探索，如下所述。

1 疫苗

前列腺癌的免疫调节药物治疗既包括被动方法，如直接注射对肿瘤相关抗原（TAA）具有高度特异性的单克隆抗体，也包括主动方法，如疫苗，旨在通过抗原呈递细胞刺激适应性免疫反应[7]。疫苗疗法可根据其来源分为四大类：基于肽基、基于脱氧核糖核酸（DNA）、基于细胞和基于病毒载体的疫苗[8]。后两项是迄今为止临床发展最快的。

1.1 细胞疫苗

这些细胞是由自体或同种异体细胞修饰以诱导免疫反应形成的。

1.1.1 Sipuleucel-T (Provenge®)

目前，它是美国食品和药物管理局（FDA）批准的唯一一种针对无症状或症状轻微且无内脏转移的mCRPC患者的抗癌疫苗。该批准是在D9901和D9902A试验结果之后授予的[10,11]。后来在Ⅲ期试验IMPACT中，与对照组相比，Sipuleucel-T组中位总生存期（OS）有所改善：（25.8个月比21.7个月）。相比之下，未观察到无进展生存期（PFS）有显著差异（Sipuleucel-T组为14.6个月，安慰剂组为14.4个月）[09,12]。

最近，继续研究证实了其最初公布的数据，并报告了该治疗的额外安全性和耐受性数据。值得一提的是，Sipuleucel-T治疗结束后，这些患者接受的后续治疗之间的无进展生存期（PFS）充足，这将转化为显著的临床益处[13]。

1.1.2 G-VAX

G-VAX是基于经过基因改造以表达GMCSF的辐照肿瘤细胞，目的是促进树突状细胞的生长和分化[14]，前列腺癌细胞从两个细胞系中提取：激素敏感（LNCaP）和激素抵抗（PC3）[15]。这种方法的优点是不需要HLA配对就能诱导对多个TAA的反应[16]。虽然最初在无症状mCRPC方面的结果是有希望的，但在无症状mCRPC和有症状mCRPC患者的III期试验VITAL1和VITAL2的后续结果中，针对多西他赛的OS均为阴性。

1.2 基于病毒载体的疫苗

基于载体的疫苗可以包括源于溶瘤病毒的载体，其原理是这些溶瘤病毒可以感染肿瘤细胞并诱导其自我毁灭，或者是被抗原呈递细胞主动吞噬的细菌载体，因此可以产生TAA并允许T细胞应答[17]。

牛痘病毒重组疫苗，含有一种前列腺特异性抗原（PSA）转基因的载体，其HLA-A2表位经过修饰以提高免疫原性，并含有三种共刺激分子：淋巴细胞功能相关抗原3（LFA-3或CD58）、B7-1（CD80）和细胞间粘附分子1（ICAM-1或CD54）[6]。该载体诱导对PSA和病毒蛋白的强烈免疫反应，从而导致肿瘤的破坏[18-20]。

从临床角度来看，单药治疗中已发表的Prostavac-VF的结果尚未显示mCRPC患者具有明显的临床益处[20]。

2 单剂免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂是针对位于免疫反应关键步骤的不同受体的单克隆抗体[21]。临床上最常用的是针对PD-1、PD-L1和CTLA-4的药物[22]，在肿瘤疾病中被广泛应用[23,24]，然而，免疫检查点抑制剂在前列腺癌的应用相对较少。

2.1 CTLA-4抑制剂

CTLA-4是一种位于T淋巴细胞细胞膜上的受体。其刺激有助于抑制T淋巴细胞功能[25]42.伊匹单抗（Ipilimumab）是一种抗CTLA-4的药物，在mCRPC患者的两个Ⅲ期临床试验（CA184 043和CA184095）中，使用抗CTLA-4抗体伊匹单抗治疗未能证明对OS有益处[26]。

2.2 PD-1和PD-L1抑制剂

PD-1是一种T细胞跨膜蛋白，与肿瘤细胞表达的配体PD-L1相互作用[27]。

目前，鉴于目前缺乏证据支持抗PD-1/PD-L1在临床实践中的应用，抗PD-1/PD-L1在mCRPC中的使用仅限于临床试验。使用纳武单抗Nivolumab（抗PD-1）和阿维鲁单抗Avelumab（抗PD-L1）进行的I期研究分别包括17名和18名mCRPC患者，没有显示任何客观的反应[28,29]。然而，在上一项研究中，7名患者在治疗24个月后病情保持稳定[29]。抗PD-1派姆单抗（Pembrolizumab）已被评估为前列腺癌多个临床试验中的单一疗法。

3 免疫检查点抑制剂组合

鉴于相当多的患者对免疫检查点抑制剂没有反应，过去几年的研究正在调查替代策略。一个特别活跃的领域是免疫检查点抑制剂与第二代激素疗法、化疗或PARP抑制剂的组合.

3.1 抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1组合

抗CTLA-4抗体，例如伊匹单抗，促进肿瘤内T细胞浸润，但同时诱导前列腺TME内抑制性免疫检查点VISTA和PD-L1的上调[30]。因此，同时瞄准两个免疫检查点可能有助于克服免疫抵抗的适应性机制。

在CheckMate650试验中，在mCRPC（NCT02985957）中，在多西紫杉醇治疗前（A组）和治疗后（B组）对伊匹单抗和纳武单抗的联合治疗进行了评估。化疗前后的ORR和DCR分别为25%和10%，以及46.9%和13.3%。每个队列中有两名患者有完全应答。队列A和队列B的OS分别为19.0个月和15.2个月。初步的生物标记物分析表明，TMB高的患者的活动性有所改善和PD-L1表达增加[31]。

3.2 免疫检查点抑制剂与化疗

细胞毒性细胞死亡和随后的抗原释放提供了免疫刺激，这是常规和靶向抗癌药物所共有的。然而，在过去几年中，有新的证据表明，化疗的疗效不仅涉及直接的细胞抑制/细胞毒性效应，而且还依赖于肿瘤靶向免疫反应的再激活[32]。

Ⅱ期试验CheckMate9KD的队列B评估了41例mCRPC进展期患者在第二代激素治疗和化疗后联合多西紫杉醇和纳武单抗的疗效。中期分析结果已于2019年在ESMO上公布。可测量疾病患者的ORR为36.8%，PSARR为46.3%，rPFS为8.2个月。Ⅰb/Ⅱ期KEYNOTE-365试验的队列B分析了104例具有相同特征的患者中多西紫杉醇和派姆单抗的组合。ORR为18%，PSARR为28%，rPFS为8.3个月，OS为20.4个月[33]。

在这些结果之后，两个Ⅲ期试验，CheckMate7DX和Keynote-921正在分别评估多西紫杉醇与纳武单抗和派姆单抗的组合。这些研究将证实，在这些患者中，联合治疗是否优于单纯化疗。

3.3 免疫检查点抑制剂和PARP抑制剂

PARP抑制剂可以在不同水平上发挥免疫调节作用。临床前模型表明，使用PARP抑制剂治疗可产生PD-L1的过度表达[34]。此外，据报道，奥拉帕利诱导前列腺癌NK细胞的敏感性增加[35]。

在一项1/2期临床试验中，对有或无体细胞或种系DDR突变的mCRPC患者进行了杜鲁单抗与PARP抑制剂（PARPi）奥拉帕利联合治疗的评估。DDR基因改变患者的RPF中位数为16.1个月（95%CI:7.8-18.1个月），12个月PFS概率为83.3%（95%CI:27.3-94.5%），而无突变患者的RPF中位数为36.4%（95%CI:11.2-62.7%）；P=0.031）[36]。

3.4 免疫检查点抑制剂和第二代激素治疗

雄激素受体抑制剂恩扎鲁胺被认为可以增强IFNγ信号传导，并可能使肿瘤细胞对免疫介导的细胞杀伤敏感，使其成为PD-L1/PD-1抑制剂组合的候选药物。此外，有报道称，患有m CRPC的男性患者的树突状细胞PD-L1上调对恩扎鲁胺有进展或不耐受。

在2期试验中，在单用恩扎鲁胺进展的m CRPC患者中，恩扎鲁胺与PD-1抑制剂派姆单抗联合使用（NCT02312557）。据报道，18%的患者PSA下降了50%。所有接受IC/NH A联合治疗的男性患者的中位OS分别为21.9个月和41.7个月[37]。

4 结论

免疫疗法彻底改变了癌症治疗的模式，为治疗转移性疾病提供了机会。晚期前列腺癌免疫治疗的起步并不顺利，免疫疗法仍在通过不同的策略对晚期前列腺癌的治疗进行评估，有望确定其在该疾病可用治疗方案中的最终地位。抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1单药治疗的结果并不理想，只有派姆单抗在d MMR患者中的临床应用在肿瘤诊断治疗中已确立。但是在过去几年中，前列腺癌的治疗已经取得较大进展，以免疫治疗为基础的联合治疗对腺癌带来的更大机遇。本文主要 通过PD-1/PDL1抑制剂联合ADT、化疗、PARP抑制剂等m CRPC治疗的探讨，表现出更大的获益。深入理解TME和免疫抵抗机制的有利于进一步开发疫苗、检查点抑制剂和联合治疗晚期PCa的策略。但联合治疗缺乏系统评价指标，是否可以大规模用于临床还需要从疗效评价、安全性及社会负担等方面综合评价。我们对于前列腺癌“免疫治疗+”有着很大的希望，正在等待更多的临床试验的结果，这使我们对正在进行的研究的未来结果充满希望。