卵巢环状小管性索肿瘤4例临床病理分析并文献复习

黄雯婷，张永平，袁静萍，吴 昊，余鑫鑫，赵丽娜

卵巢环状小管性索肿瘤(sex cord-stromal tumors with annular tubules, SCTAT)属于罕见的卵巢性索-间质肿瘤(ovarian sex cord-stromal tumors, OSCST)，约占OSCST的2.3%[1]。1970年Scully[2]首次报道SCTAT并描述了该疾病的组织学特征，并提出其与Peutz-Jeghers综合征有关。由于SCTAT临床较少见，目前尚无标准化的治疗方案。本文探讨SCTAT临床病理学特征、诊断及鉴别诊断，为其临床诊疗研究提供基础。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2016～2021年武汉大学人民医院诊治的4例SCTAT。例1，女性，44岁，因阴道不规则出血10年入院，既往有肠梗阻、肠套叠治疗手术和腹腔镜疏通手术史。妇科检查：阴道内可见大量黏液样分泌物，子宫大小正常，双侧附件区未触及明显包块。于我院行子宫内膜病损切除术，病检提示子宫颈胃型腺癌累及子宫体，而后予以全子宫切除+双侧附件切除+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结取样+肠粘连松解术。例2，女性，58岁，因体检发现子宫颈病变半个月入院，既往有阑尾切除术史。妇科检查：阴道见少许淡黄色分泌物，子宫颈光滑，宫体萎缩，双侧附件区未及异常。我科切片会诊提示鳞状上皮局灶性子宫颈上皮内病变(cervical intraepithelial neoplasia, CIN) 2～3级累及腺体，遂行腹腔镜探查+左侧附件切除+全子宫切除+右侧卵巢病损切除。入院治疗时于术中发现左侧卵巢增大，包膜光滑完整，表面未见新生物，右侧卵巢无明显异常。例3，女性，48岁，患者为外院切片会诊病例，发现左侧附件包块就诊。例4，女性，53岁，复发患者，既往于2008年在外院行子宫双侧附件切除，术后诊断为OSCST；因发现左侧腹膜后肿物就诊，术中可见左侧腹膜后多发占位组织。上腹平扫+增强核磁共振的影像学提示：左侧腹膜后见多发团块状等T1混杂长/短T2信号，考虑转移瘤(表1)。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，镜下观察。免疫组化检测采用EnVision法染色，一抗包括CKpan、α-inhibin、WT-1、EMA、CK5/6、Calretinin、Ki-67，均购自DAKO公司。抗原修复和具体实验步骤严格按试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 眼观例1左侧附件肿大的卵巢大小4 cm×2 cm×1 cm，右侧附件为一堆灰红色的不整形组织，大小5 cm×3 cm×1.2 cm，切面呈灰白间褐色，肉眼可见结构不清。例2左侧卵巢大小5 cm×4 cm×4 cm，切面灰白间黄色。例3左侧卵巢大小为6.5 cm×5 cm×2.5 cm。例4左侧腹膜后肿物组织有2块，较大者为10 cm×8 cm×6 cm，较小者为6 cm×4.5 cm×4 cm，表面均光滑且呈多结节状，切面呈灰白色，部分区域质地中等，部分区域质地柔软，均未见明确坏死。

2.2 镜检低倍镜下肿瘤边界清楚，可见丰富的管腔样结构，管腔为环形或少量呈长管状，可出现“大环套小环”样的特征性结构，周围有纤维分隔，病变呈巢团状分布(图1)。环状小管分为简单性和复杂性，简单性环状小管的肿瘤细胞排列成环形管状或车轮状，中心有嗜伊红的透明小体，复杂性环状小管由连续不断的环状小管网组成，每个管腔中心均有透明小体，小管四周细胞呈栅栏状排列(图2)。高倍镜下可见构成小管的细胞呈柱状，胞质透明或泡沫状，细胞分界不明显，胞核圆形或卵圆形，位于小管外周呈反向规则排列，深染，有小核仁，无异型性，鲜少见病理性核分裂象(图3)。其中例1为Peutz-Jeghers综合征相关病例，双侧卵巢内见较多黏液型腺癌转移，胞质透明，核位于基底，呈子宫颈胃型腺癌改变，肿瘤内可见钙化灶，SCTAT肿瘤呈散在多灶性改变，病变范围小，左侧卵巢病变最大径为0.65 cm，右侧卵巢病变最大径为1.2 cm，该例子宫颈内可见与卵巢形态一致的胃型黏液癌，部分为微偏腺癌，部分分化较差，可见子宫颈内膜腺体非典型小叶性增生(表1)。

2.3 免疫表型肿瘤细胞CKpan、Calretinin(图4)、α-inhibin(图5)和WT-1(图6)均阳性，EMA和CK5/6均阴性，Ki-67增殖指数均低于10%。

2.4 病理诊断4例均为SCTAT，其中例1为双侧卵巢发病，为Peutz-Jeghers综合征相关，合并子宫颈胃型腺癌双侧卵巢转移。例2、3为单侧卵巢发病，例4为腹膜后复发。

2.5 预后本组患者例1失访，余3例患者在病灶完整切除后均生存，其中例4于诊断13年后复发。

3 讨论

卵巢SCTAT属于罕见的OSCST，主要分为两种类型：伴Peutz-Jeghers综合征相关型和散发型[2-3]。Peutz-Jeghers综合征是常染色体显性遗传病，其特征为皮肤黏膜黑色素沉积、消化道错构瘤性息肉，会增加胃肠道和非胃肠部位的癌症风险。伴发Peutz-Jeghers综合征的患者比散发型病例的平均年龄小。SCTAT一般可偶然发现于伴发Peutz-Jeghers综合征的妇女，而散发型病例可出现卵巢肿瘤相关症状。伴发Peutz-Jeghers综合征相关型的肿瘤较小、具有多发性，发生于双侧附件，肉眼不可见，或为最大径小于3 cm的黄褐色实性肿瘤，出现钙化时伴砂砾感，病变多数为卵巢切除时偶然发现；而散发型的肿瘤一般发生于单侧，最大径大于3 cm，可为囊实性或极少数为囊性，切面黄褐色，缺乏钙化症[4]。与伴Peutz-Jeghers综合征相关型的微小肿瘤患者相比，散发型肿瘤的患者更易见肿瘤移行成为经典的粒层细胞瘤，可见局灶性实性增生的嗜酸性细胞。另外，散发型肿瘤可分泌雌激素和孕激素，临床可表现为内分泌功能异常引起的阴道不规则出血、月经不调、性早熟、不孕症、内膜病变等，极少数病例可合并子宫颈微偏腺癌病变[3]。大多数Peutz-Jeghers综合征相关型SCTAT是良性病变，而约20%的散发型SCTAT具有恶性生物学行为[5]。

表1 4例卵巢SCTAT的临床特点

①②③④⑤⑥

SCTAT通常为灰白间黄色的实性肿瘤，肿瘤最大径2～30 cm。形态学上SCTAT具有轮廓清晰的小管结构，内衬有分化良好的支持细胞，小管由一圈胞核靠近管腔的被覆细胞组成，管腔内有致密的嗜酸性玻璃样物质，又称为透明小体。这些小管呈“环状”，胞质淡染，细胞核如栅栏样整齐排列于小管周围。间质呈纤维性，肿瘤细胞巢由嗜酸性透明物质包绕，这种透明物质与细胞巢的透明轴心相延续。该肿瘤具有简单或者复杂的环状小管结构，可散发存在也可聚集成结节状。Peutz-Jeghers综合征相关型肿瘤常具有多灶性，背景可以是正常的卵巢间质，而散发型肿瘤具有更为复杂的生长方式，具有拉长的小管、融合的肿瘤细胞巢，可见囊肿形成或者存在嗜酸性透明物质的无细胞区域。高倍镜下可见肿瘤细胞呈圆柱状，胞质透明或泡沫状，胞核圆形或卵圆形，深染，可见小核仁，异型性和核分裂象少见，在散发病例中偶见小灶的粒层细胞或Sertoli细胞分化[5-7]。

血清肿瘤标志物表达水平对于许多妇科肿瘤的预后具有重要指导意义，SCTAT可有不同程度卵巢肿瘤标志物升高。Luna-Limon等[8]对16例SCTAT的卵巢肿瘤标志物进行回顾性研究，发现CA125可一定程度升高，在1例34岁复发患者中水平最高(211 U/mL)[9]，复发后单侧肿瘤最大径为12 cm。另外，SCTAT患者其他血清肿瘤标志物AFP、CA19-9、CEA、β-HCG、CA242、CA153、CA724、LDH，均未见异常[8]。

卵巢SCTAT肿瘤细胞CKpan阳性，上皮膜抗原EMA和鳞状上皮标志物CK5/6阴性，Ki-67增殖指数一般不高于10%。此外，OSCST标志物α-inhibin、Calretinin、SF-1和CD56，卵巢上皮细胞标志物WT-1和粒层细胞瘤标志物FOXL2均阳性[10]。

SCTAT约1/3伴Peutz-Jeghers综合征，伴Peutz-Jeghers综合征的肿瘤发生导致了19p13.3区LOH的STK11种系突变为良性肿瘤，可保守治疗。散发型肿瘤则无STK11基因的体细胞突变，其预后比伴Peutz-Jeghers综合征相关型稍差，约20%为低度恶性[4]。

卵巢SCTAT需与卵巢Sertoli细胞瘤(支持细胞瘤)、卵巢粒层细胞瘤和性腺母细胞瘤等形态相似的肿瘤鉴别。卵巢Sertoli细胞瘤是由卵巢Sertoli细胞增生形成的肿瘤，可见孔状或实性管状的排列结构，小管内衬柱状至立方上皮，管腔通常中空或者含嗜酸性分泌物，缺乏管状复合结构和透明轴心，FOXL2阳性率低。卵巢粒层细胞瘤的结构具有多样性，在少数成人型粒层细胞瘤病例中可见微滤泡结构，形态学呈颗粒细胞环绕形成腺样花环结构，中心的腔隙内含有粉染的蛋白样物质，肿瘤细胞分布于周边，该特征性结构又称为Call-Exner小体，与SCTAT的管腔样结构相似。卵巢粒层细胞瘤细胞免疫组化标志物vimentin、CK、SMA、S-100、α-inhibin、Calretinin、CD10、CD56均阳性，EMA阴性。性腺母细胞瘤是卵巢生殖细胞肿瘤，与干细胞相关，患者通常具有典型的性腺发育异常，肿瘤在镜下由大小不等的细胞巢组成，外周由界限清楚的纤维结缔组织包裹，细胞巢的中心是原始生殖细胞，周围可见支持细胞或颗粒细胞分化的卵圆形细胞呈簇状排列，中央为嗜酸性物质形成。免疫表型：原始生殖细胞OCT3/4、PLAP、CD117均阳性，性索样细胞α-inhibin阳性。

本组4例的形态学均可见特征性的“大环套小环”结构以及边界清楚的纤维分隔，肿瘤细胞CKpan、Calretinin、α-inhibin和WT-1均阳性，EMA和CK5/6均阴性，Ki-67增殖指数均低于10%，符合卵巢SCTAT的诊断。因该病多于术后病理检测偶然发现，4例中血清学标志物CA125的信息不完整，在后续工作中检测发现CA125水平升高可辅助SCTAT诊断。本组4例临床表现，例1为双侧卵巢SCTAT，是预后较好的伴Peutz-Jeghers综合征相关型SCTAT，镜下偶然发现，双侧卵巢的病变范围均小于3 cm，但该患者合并有子宫颈胃型腺癌，预后差，其不良预后由子宫颈胃型腺癌导致，而非伴Peutz-Jeghers综合征相关型。其余3例为附件单发肿瘤，符合SCTAT散发型的发病规律，其中例4在切除病灶后13年发生肿瘤转移，且肿瘤体积较大。

由于卵巢SCTAT临床较少见，尚无标准化治疗方案。目前，其治疗方式以手术切除为主，但术后易复发。