伴淋巴样间质微结节型胸腺瘤合并其它类型胸腺瘤6例临床病理分析

魏淑飞，韩永良，张卢舜，侯英勇

伴淋巴样间质的微结节型胸腺瘤(micronodular thymoma with lymphoid stroma, MNT)是胸腺瘤的罕见亚型，其占胸腺瘤的1%～5%。MNT镜下以丰富的淋巴间质中散在或融合的卵圆形上皮细胞巢为特征，大部分病例可见淋巴滤泡形成，伴或不伴浆细胞浸润[1]。MNT临床罕见，MNT合并其它类型胸腺瘤更为罕见，迄今为止国内外文献仅报道9例，多以个案报道为主，其临床病理机制尚不清楚。本文收集6例MNT合并其它类型胸腺瘤的临床资料，对比分析其临床病理学特征、免疫表型、治疗及预后，旨在为临床和病理医师提供参考。

1 材料与方法

1.1 材料收集2016年11月～2021年8月复旦大学附属中山医院诊治的33例MNT，其中单纯性MNT 27例，MNT合并其它类型胸腺瘤6例。单纯性MNT中男性15例，女性12例，男女比为1.3 ∶1，平均年龄63.9岁；MNT合并其它类型胸腺瘤中男性5例，女性1例，男女比为5 ∶1，平均年龄59.3岁。

1.2 方法手术切除标本均经10%中性福尔马林固定，常规取材，脱水，包埋，切片，行HE及免疫组化EnVision法染色。抗体CD5、CD20购自DAKO公司，CD117、CK19购自福州迈新公司，Ki-67、p63、TdT等及二抗，均购自北京中杉金桥公司。具体操作步骤严格按试剂盒说明书进行，所有标记均设阴阳性对照。

1.3 结果判读Ki-67、p63、TdT表达主要定位于细胞核，CK19、CD5、CD20表达主要定位于细胞膜，CD117表达主要定位于细胞质或细胞膜。阳性呈棕黄色或褐色，阳性结果根据阳性细胞百分比进行判读，至少观察5个高倍视野，阳性细胞数<10%为阴性，≥10%为阳性[2]。所有切片均经两名高级职称医师采用双盲法判读。

1.4 统计学分析采用SPSS 23.0软件进行统计学分析，两组实验数据及临床特征采用t检验或χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MNT及MNT合并其它类型胸腺瘤的临床特点33例MNT中，MNT合并其它类型胸腺瘤6例，发病率约18.2%，均为体检或因其他疾病就诊时发现纵隔占位。影像学显示纵隔内见类圆形或不规则形状软组织影，边界清楚，增强后不均匀或明显强化(图1)，其中1例可见囊性信号影。2例位于前上纵隔，4例位于前纵隔。肿瘤最大径2.5～8 cm，平均4.5 cm，肿瘤界清。2例切面呈囊实性，囊内见灰黄色清亮液体，实性区切面灰白、灰红色，质软；其余4例切面实性，呈灰白、灰红色，部分区域灰黄色，质中。与单纯性MNT相比，MNT合并其它类型胸腺瘤患者年龄、性别及肿瘤最大径差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 MNT与MNT合并其它类型胸腺瘤临床特点

2.2 MNT及MNT合并其它类型胸腺瘤组织学特征6例MNT合并其它类型胸腺瘤中4例合并A型胸腺瘤，1例合并AB型胸腺瘤，1例合并B3型胸腺瘤。MNT区域由结节状排列的上皮细胞团及淋巴细胞间质组成，上皮细胞呈卵圆形或短梭形，无明显异型，核分裂象不易见，上皮细胞巢内淋巴细胞稀少，背景以丰富的淋巴细胞为主，并可见淋巴滤泡形成。MNT合并A型胸腺瘤：镜下两种成分相互移行，局灶区两者之间可见增生的纤维间隔(图2)，A型胸腺瘤区域以上皮样细胞成分为主，少见或无淋巴细胞，上皮细胞呈圆形、卵圆形或梭形，核分裂象罕见，其中3例A型胸腺瘤区域伴微囊形成。MNT合并AB型胸腺瘤：除含有经典MNT组织学形态外，还合并淋巴细胞稀少的梭形细胞区(A型胸腺瘤区域)及淋巴细胞丰富区(B型胸腺瘤区域)(图3、4)，B型胸腺瘤区的淋巴细胞以成熟T细胞为主。MNT合并B3型胸腺瘤：B3型胸腺瘤区肿瘤被粗细不等的胶原纤维分隔呈多结节状，结节内以轻～中度不典型上皮细胞增生为主，细胞呈多边形，边界不清，核膜稍不规则，可见小核仁(图5)，上皮细胞间可见少量散在淋巴细胞。5例(83%)MNT肿瘤成分侵犯包膜或突破包膜累及周围脂肪组织，Masaoka分期为Ⅱ期，1例未侵及包膜，Masaoka分期为I期(表2)。27例单纯性MNT中，13例(48.1%)可见包膜或周围脂肪组织侵犯，14例无包膜侵犯。与单纯性MNT相比，MNT合并其它类型胸腺瘤包膜或周围脂肪组织侵犯差异无统计学意义(P>0.05)，但MNT合并其它类型胸腺瘤包膜或周围脂肪组织侵犯比例明显高于单纯性MNT。

2.3 MNT合并其它类型胸腺瘤的免疫表型6例均进行CK19、CD5、CD3、CD20、CD117、Ki-67、p63及TdT检测。结果显示MNT区域上皮细胞CK19、p63一致强阳性，淋巴间质细胞TdT及CD3阳性。A型胸腺瘤区域CK19(图6)、p63阳性，TdT阴性(图7)。B3型胸腺瘤区域上皮细胞团CK19及p63阳性，CD3淋巴间质阳性、上皮团内散在阳性(图8)，TdT淋巴间质个别阳性(图9)。淋巴间质内淋巴滤泡CD20阳性(图10)。

2.4 MNT及MNT合并其它类型胸腺瘤治疗及预后6例MNT合并其它类型胸腺瘤患者均行手术治疗，其中4例行全胸腺切除，2例行纵隔肿瘤切除。术后4例获得随访，时间为16～59个月，患者均无复发。27例单纯性MNT中有19例获得随访，随访时间1～57个月，患者均无复发。

3 讨论

胸腺瘤是最常见的胸腺上皮肿瘤，其占胸腺上皮肿瘤的75%～85%。WHO(2021)胸部肿瘤分类将其分为A型胸腺瘤(包括不典型A型胸腺瘤)、AB型胸腺瘤、B1型胸腺瘤、B2型胸腺瘤、B3型胸腺瘤、MNT及化生型胸腺瘤[3]。MNT占胸腺瘤的1%～5%。国内外文献报道显示，MNT可合并A型、B1型或B2型胸腺瘤，并可伴其他脏器疾病，如浸润性肺腺癌[2]。目前，尚未见MNT合并B3型胸腺瘤及AB型胸腺瘤的报道。本组6例有4例合并A型胸腺瘤，1例合并B3型胸腺瘤，1例合并AB型胸腺瘤。

表2 MNT合并其它类型胸腺瘤临床病理特征

①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩

MNT好发于中老年人，男性比女性多见，约为1.3 ∶1[4]，主要发生于前纵隔，少数可发生于颈部[5]。王立娟等[6]回顾性分析国内外报道MNT发现，患者发病年龄45～83岁，男女比为1.3 ∶1，多发生于胸腺，少数位于颈部。另有研究显示大部分MNT无明显临床症状，多为体检或其他疾病检查时发现，少部分可出现肌无力、胸痛、胸闷等症状[7]。影像学检查显示界限清楚的肿块，少部分病例可见囊性变[7]。本组27例单纯性MNT中24例无临床症状，为体检或因其他疾病检查时发现纵隔占位，仅有3例出现胸痛及胸闷症状，所有病例均未出现肌无力。MNT合并其它类型胸腺瘤与单纯性MNT临床特征相似，同样多发生于中老年男性，本组6例MNT合并其他类型胸腺瘤中5例为男性，与文献报道相符。

目前，MNT的发病机制尚不清楚，其特征性的淋巴样间质可能是宿主对上皮样肿瘤细胞抗原的反应或对胸腺抗原的组织反应[8]，也有假设认为淋巴间质中的B淋巴细胞、T淋巴细胞及滤泡树突细胞是在上皮样细胞异常的趋化因子作用下聚集[9]。以“微结节型胸腺瘤”及“micronodular thymic tumor”为关键词，应用中国知网及Pubmed为平台，搜索国内外报道MNT合计89例，其中9例(10.1%)合并其它类型胸腺瘤。9例中有5例合并A型胸腺瘤，3例合并B2型胸腺瘤以及1例合并B1型胸腺瘤，结果显示MNT合并其它类型胸腺瘤以A型胸腺瘤最常见。本组6例(18.2%)合并其它类型胸腺瘤，其中合并A型胸腺瘤4例(67%)，与文献报道相符。MNT上皮巢形态与A型胸腺瘤组织学形态相似，并且部分病例两种成分相互移行。因此，有学者推测MNT可能是A型胸腺瘤在胸腺B淋巴细胞增生背景下的一种变异[4,10-11]。

典型组织学特征为多个微结节状或条索状的实性上皮细胞巢，被丰富的淋巴间质分隔。淋巴间质内见滤泡形成及数量不等的浆细胞浸润，上皮细胞呈梭形或卵圆形，细胞无明显异型，胸腺小体及血管周间隙通常不可见，同时伴典型其它类型胸腺瘤组织学形态[12]。免疫组化上皮样细胞p63、CK19等上皮标记阳性，其间可见少量CD3阳性T淋巴细胞，而淋巴间质内滤泡CD20阳性，滤泡间区成熟的T淋巴细胞CD3、CD5阳性，不成熟淋巴细胞TdT阳性。

虽然MNT及MNT合并其它类型胸腺瘤均有特征性的组织学形态，但也需与以下疾病鉴别。(1)微结节型胸腺癌：属于胸腺鳞状细胞癌的亚型，其组织学特征也为小巢状上皮细胞散在分布于丰富的淋巴间质内，但其上皮细胞异型性明显，可见核仁及核分裂象。肿瘤细胞CD5、CD117阳性，而MNT上皮细胞巢CD5、CD117阴性。(2)AB型胸腺瘤：需与MNT合并A型胸腺瘤鉴别，肿瘤由淋巴细胞稀少的A型胸腺瘤与淋巴间质丰富的B型胸腺瘤混合组成，其淋巴间质内偶尔也可见淋巴滤泡形成，但其富于淋巴间质与上皮细胞分界不清，而MNT淋巴间质与上皮细胞巢分界清楚，并且上皮巢内不含TdT阳性的不成熟淋巴细胞，Langerin免疫组化也有助于鉴别。(3)淋巴上皮癌：肿瘤由上皮及淋巴间质组成，但其上皮细胞异型性明显，核分裂象易见，原位杂交EBER阳性。(4)结外边缘区B细胞淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)：与MNT相似，两者均可见丰富的淋巴细胞、反应性增生的滤泡及散在的上皮细胞，但MALT少见实性巢片状的上皮细胞巢，并且其增生的淋巴细胞为单克隆B细胞增殖，免疫组化显示轻链限制，而MNT无限制[13]。(5)反应性滤泡增生：临床常伴重症肌无力，而MNT患者几乎不伴肌无力，且反应性滤泡增生保留正常胸腺分叶状结构、胸腺小体及血管周间隙等。

手术是MNT最佳的治疗方式[14]，文献报道89例MNT均行手术治疗，其中2例合并放疗。84例获得随访，随访时间1～190个月，只有2例于术后10年复发[1,15]，2例死于胸腺外疾病，其余80例在随访期内均无复发及转移。本组所有病例均行手术治疗，33例MNT中获得随访23例(包括MNT合并其它类型胸腺瘤4例)，时间1～59个月，均无复发及转移。因随访时间及病例数有限，MNT合并其它类型胸腺瘤与单纯性MNT预后未发现差异。文献报道有随访MNT 84例及本组获得随访23例，合计107例，其中2例复发。谈宇龙等[16]报道468例胸腺瘤病理分型及预后，发现A型和AB型胸腺瘤患者均无复发及转移，B1型、B2型、B3型和C型胸腺瘤患者5年无进展生存率分别为95.7%、81.4%、67.5%及50.0%，随访病例中有复发或因胸腺肿瘤死亡病例合计78例。与MNT相比，其它类型胸腺瘤复发及转移差异有统计学意义(P<0.01)，表明MNT预后明显优于其它类型胸腺瘤。

MNT临床较少见，MNT合并其它类型胸腺瘤则更为罕见，其具有特征性的组织学。与MNT相比，MNT合并其他类型胸腺瘤患者年龄、性别以及肿瘤最大径差异无统计学意义。目前，由于MNT合并其它类型胸腺瘤病例有限，还有待于扩大样本及延长随访时间进一步分析。