腹膜后恶性外周神经鞘瘤的临床特征及外科诊治分析

唐茂盛 肖萌萌 陈小兵 邹博远 李文杰 罗成华

(北京大学国际医院腹膜后肿瘤外科，北京 102206)

恶性外周神经鞘瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST)是罕见的起源于外周神经或显示神经鞘不同成分分化的软组织肉瘤，常发生在躯干、四肢、头颈等外周神经分布的区域，约占软组织肉瘤的5%[1]。MPNST的病因分类为散发性，或继发于Ⅰ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type Ⅰ，NF1)，或与放射暴露有关，其组织形态多样且复杂，容易与其他软组织肉瘤混淆。腹膜后MPNST罕见，容易侵犯周围组织器官，远期预后差，在临床鉴别诊断和综合治疗方面仍存在较多难点和争议。本文回顾性分析2015年4月～2021年10月16例腹膜后MPNST手术的临床资料，以提高对该疾病的认识。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

本组16例，男10例，女6例。年龄21～59岁，中位数35岁。腹胀腹痛6例，腰腿部疼痛5例，体检发现5例。散发12例；4例继发于NF1，其中2例发生于诊断NF1后的5、10年，2例年轻患者(21、25岁)肿瘤出现症状后诊断NF1，并且有家族史。均无放射暴露史。初次手术14例；再次手术2例，其中1例初次手术病理为去分化脂肪肉瘤，术后20个月局部复发，1例初次手术病理为MPNST，术后13个月局部复发。查体9例可触及腹部包块，2例有单侧下肢凹陷性水肿。

均行腹部增强CT检查，2例加行MRI检查，提示腹膜后肿瘤，单发13例，多发3例；肿瘤最大径5～30 cm，(16.53±7.12)cm，其中13例≥10 cm；肿瘤呈圆形、椭圆形或不规则分叶状，8例肿瘤内部有坏死或囊性变，3例有点状粗大钙化；肿瘤增强动脉期明显不均匀强化，静脉期强化进一步持续并略加强。增强CT提示5例肿瘤包绕或侵犯周围重要血管，包括肾动静脉、腹主动脉、腹腔干、下腔静脉、髂动静脉等(图1)。均未行PET-CT检查。术前影像考虑为恶性肿瘤11例，不明确5例。

6例术前穿刺活检(我院4例，外院2例)，均为超声引导下穿刺，3例诊断MPNST，2例提示恶性间叶源性肿瘤，1例不除外神经鞘瘤恶变。

1.2 手术方法

术前均行多学科综合团队(multiple disciplinary team，MDT)讨论，由腹膜后肿瘤外科、影像科、病理科、肿瘤内科等组成，术前行临床诊断并制定手术方案。

手术均由同一手术组完成，腹部正中切口，肿瘤范围大时加行侧方切口形成“T”形切口，充分暴露肿瘤边界范围，应用超声刀、高凝电刀沿肿瘤边界分离。肿瘤可能侵犯周围组织时，联合多脏器切除，以期获得阴性切缘。肿瘤压迫输尿管时，术前在膀胱镜下放置输尿管支架，以防止术中损伤输尿管。肿瘤常需要一并切除累及的神经，可能导致相应的功能障碍。包绕重要血管或重要神经的肿瘤无法切除时，选择分块姑息性切除。

5例术后行多柔比星、异环磷酰胺联合化疗，2例姑息性切除者实施局部放疗。术后每3～6个月通过门诊及电话随访，复查腹盆部增强CT，随访至2022年3月10日。

2 结果

2.1 手术情况

手术均顺利实施。R0切除为镜下病理切缘阴性，R1切除为肉眼下切除干净，R2切除为姑息切除有残留。由于腹膜后肿瘤R0切除在实际手术中很难判定，因此将R0或R1切除定义为完整切除。本组完整切除10例，姑息切除6例(残留原因包括5例严重侵犯并包绕腹腔干、肾动静脉、腰动脉、下腔静脉等重要血管，1例侵犯股神经)。6例行联合多脏器或重要血管切除，包括单侧肾、肾上腺切除2例，部分结肠切除1例，部分结肠、部分输尿管切除1例，部分直肠、部分膀胱及输尿管切除1例，腹腔干及部分下腔静脉切除1例。手术时间180～540 min，(308.0±85.2)min。术中出血量100～6000 ml，中位数2000 ml，其中10例>1000 ml，术中输血11例。术后并发症6例，包括腹腔感染2例，给予穿刺引流冲洗好转；肾功能不全2例，给予控制输液、维持水电解质平衡、利尿后好转；尿漏1例，放置输尿管支架、双套管腹腔冲洗2周好转；术后出血1例，再次手术止血。死亡1例，术中出血量达5000 ml，术后长期ICU治疗，术后4个月因真菌感染死亡。

2.2 病理特点

肿瘤呈圆形或不规则形态，有不完整的纤维假性包膜，切面灰红或灰白，质地硬或鱼肉状，局灶半透明，伴有黏液样改变，伴有不同程度的出血、坏死和囊性变。3例结直肠、1例肾脏受侵犯，镜下见瘤细胞呈束状、鱼骨状、条索状排列，瘤细胞呈短纺锤形、卵圆形、梭形，胞质嗜酸性，瘤细胞中重度异型性，核分裂象易见，5～20个/10HPF，可见病理性核分裂象(图2A)。肿瘤可见致密区与稀疏区交替分布，部分可见良性神经鞘瘤或良性神经纤维瘤成分，2例伴横纹肌母细胞分化，考虑为恶性蝾螈瘤(图2B)。免疫组化：S-100阳性(10/16)，CD34阳性(8/16)，平滑肌肌动蛋白(SMA)阳性(4/16)，结蛋白(desmin)局灶阳性(2/16)，MyoD1局灶阳性(2/16)，Ki-67增殖指数20%～80%(13/16)。法国国家联邦癌症中心(FNCLCC)组织学分级Ⅱ级5例，Ⅲ级11例。

2.3 随访结果

1例姑息切除者术后10个月失访，余15例术后随访时间3～52个月，中位18.0月。10例完整切除者5例局部复发，复发时间6～24个月，中位数12个月。3例肺转移，分别为术后6、12、22个月。9例死亡，均与肿瘤相关。

16例中位生存期24个月。用SPSS23.0统计软件Kaplan-Meier法绘制生存曲线，完整切除10例中位生存期25.0月，姑息性切除6例中位生存期14.0月(图3A)；散发性12例中位生存期24个月，继发NF1的4例中位生存期8个月(图3B)。

图1 腹膜后恶性外周神经鞘瘤的CT表现：A.肿瘤包绕腹腔干；B.肿瘤伴有囊实性坏死，肿瘤实质中高度强化；C.右侧髂骨内外侧多发性肿瘤占位；D.肿瘤内部伴有出血、坏死、囊性变，周围为纤维假包膜，实质伴有中度强化，侵犯左侧股神经及腹壁 图2 腹膜后恶性外周神经鞘瘤的病理表现：A.肿瘤见梭形细胞成分，核分裂象约10个/10HPF(HE染色 ×100)；B.恶性蝾螈瘤，细胞中度异型，核分裂象5个/10HPF，可见灶片状分布的细胞胞浆丰富，嗜酸性，呈横纹肌样分化(HE染色 ×100) 图3 生存曲线：A.完整切除(n=10)与姑息性切除(n=6)；B.散发(n=12)与NF1继发(n=4)

3 讨论

MPNST为高度恶性的软组织肉瘤，多数起源于外周神经及各种神经鞘细胞，该肿瘤既不是由单纯的良性鞘瘤恶变而来，也不是由单一的神经鞘瘤细胞构成，而是一种异质性的神经源性肿瘤[2]。WHO曾用“恶性施万细胞瘤”、“神经纤维肉瘤”、“恶性神经鞘瘤”等名称表明其起源及恶性行为，为避免混淆，WHO于2002年将上述名称更改为恶性外周神经鞘瘤(MPNST)，于2013年将MPNST归入软组织肿瘤[3]，包括上皮样恶性外周神经鞘瘤及恶性蝾螈瘤(横纹肌母细胞分化)2个特殊亚型。MPNST的组织发生类型主要为3种[4]，约50%为散发，约40%继发于NF1，NF1患者发生MPNST的比例为2%～5%，显著超过一般人群[5]。对于继发于NF1的MPNST，查体可发现全身多处皮肤牛奶咖啡色斑和弥漫的皮肤NF。MPNST也可以在放射暴露后发展[6]。

腹膜后MPNST的CT可以表现为孤立性或弥漫性肿块，因腹膜后间隙大且出现症状晚，部分肿瘤发现时已很大，本组最大为30 cm，13例最大径≥10 cm。腹膜后MPNST容易侵犯周围组织和器官，CT可见不规则毛刺样改变，肿瘤内部出血、坏死、囊性变显著，实质部分呈不同程度、不同方式的强化，可表现为斑块状、网格状，强化程度可以稍高或明显高于肌肉，但多数不均匀，在静脉期可进一步持续强化[7]。肿瘤可以包绕、侵犯腹膜后重要血管，影像学恶性表现较为明显，本组11例(69%)术前MDT通过影像肿瘤侵犯周围组织或血管等表现，判断为恶性可能。

作为一种多来源的异质性外周神经肿瘤，MPNST组织学形态复杂多变，病理诊断极为复杂和困难，是软组织肿瘤中最难诊断的肿瘤之一，需要免疫组化辅助诊断，S-100是最常用的免疫标记物，在MPNST表达阳性率为50%～70%，多为局灶或斑片状，染色强度较弱或散在。伴随不同的异源性成分和不同比例含量的成纤维细胞，腹膜后MPNST也可表达SOX10、CD34、p53、desmin等[8]。S-100阴性时诊断难度加大，镜下可见良性神经纤维瘤或肿瘤与神经关系密切有助于诊断[9]。MPNST的诊断必须符合以下条件之一[10]：①肿瘤起自于NF1，尤其是丛状神经纤维瘤；②肿瘤起自于周围神经；③肿瘤从良性神经肿瘤发展而来，特别是神经纤维瘤；④肿瘤具有显示施万细胞分化的组织学特征，且免疫组化和(或)电镜观察显示肿瘤具有施万细胞分化。

腹膜后MPNST恶性程度高，侵袭力极强，手术是首选的治疗方法，完整切除肿瘤是降低复发和提高预后的前提，肿瘤的位置、大小、与周围组织的关系影响手术进程和疗效。本组6例因包绕血管或侵犯周围重要组织造成手术操作困难，从而导致肿瘤残留。MPNST可以发生远处淋巴结及血液循环转移，导致肺、肝、腹膜、骨骼等转移。本组术后肺转移3例。Porter等[11]的研究包括123例各部位MPNST，其中散发90例，33例继发于NF1，结果显示5年总生存率为51%，继发于NF1者总生存率明显低于散发性MPNST(32% vs. 60%，P=0.01)。本组NF1继发与散发组中位生存期分别为8个月和24个月。LaFemina等[12]的研究纳入105例MPNST，其中散发49例，42例继发于NF1，放射相关14例，多因素分析显示肿瘤大(HR=1.08，95%CI：1.04～1.13，P<0.001)和切缘阳性(HR=3.30，95%CI：1.74～6.28，P<0.001)与疾病特异性生存率更差相关。本组远期生存率低，考虑是肿瘤位于腹膜后深在组织且肿瘤体积大，肿瘤分级高，Ki-67增殖指数高。本组姑息性切除者生存期短，与Sharma等[13]的报道一致。

MPNST术后联合放疗及化疗的效果尚有争议，对继发于NF1的MPNST，化疗似乎并不能降低死亡率[1]。Higham等[14]的研究中，应用异环磷酰胺/多柔比星等方案，NF1继发MPNST部分缓解(PR)17.9%(5/28)，散发MPNST为44.4%(4/9)。Valentin等[15]回顾分析353例MPNST，294例接受治疗性手术，其中173例行辅助治疗(主要是放疗)，60例行新辅助治疗(主要是化疗)，单因素分析显示放疗可能延长无病生存期(PFS)和总生存期(OS)，完全切除并辅以放疗可能是最佳治疗方法。但该研究多数为四肢MPNST，腹膜后MPNST实施放疗的证据有限且实施条件受限，仍需进一步研究。Bishop等[16]的研究显示手术联合放疗可以提供有效的局部控制。位于腹膜后的肿瘤范围广泛，往往无法开展放疗，本组仅2例术后辅助放疗，5例术后辅助化疗，远期疗效仍有待进一步随访。

综上所述，MPNST伴有多种异源性分化，临床诊断困难。由于腹膜后MPNST患病率低，有必要联合多中心协作开展临床研究。手术是腹膜后MPNST重要的治疗手段，完整切除可能提高远期预后，应尽量完整切除，争取切缘达到组织学阴性。建议多学科综合治疗，包括外科手术、放疗及有选择性的化疗，以期取得更好的预后。