基于肠道分子微生态系统平衡防治肝硬化自发性腹膜炎的研究*

杨晓薇，伍沁芳，汤金萍，李翠红，喻枝红，龚锦文

九江市第一人民医院消化内科，江西九江 332000

自发性腹膜炎(SBP)为肝硬化腹水常见并发症，会诱发内毒素血症，增加肝性脑病等其他并发症发生风险，加重患者病情，导致腹水难以消退，是患者死亡的重要原因[1]。抗菌药物为治疗SBP的主要手段，虽然能够改善患者症状，但长期大量使用会导致肠道菌群失调，造成耐药菌及真菌二重感染。肠道菌群紊乱、肠黏膜屏障被破坏及细菌易位等在肝硬化并发SBP的发生、发展中发挥重要作用，故对患者肠道菌群进行调节，维持肠道菌群中有益菌和有害菌的平衡，有利于改善患者肠道功能，控制SBP病情[2-3]。鉴于此，本研究将分析调节肠道分子微生态治疗肝硬化并发SBP的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2020年6月至2021年5月于该院治疗的40例肝硬化并发SBP患者作为研究对象，根据治疗方式不同将其分为观察组和对照组两组，每组20例。所有患者签署知情同意书。本研究获本院医学伦理委员会批准。观察组男12例，女8例；年龄25～78岁，平均(53.67±6.28)岁；原发疾病：乙型肝炎肝硬化、丙型肝炎肝硬化、原发胆汁性肝硬化、酒精性肝硬化各有10、3、5、2例。对照组男14例，女6例；年龄28～77岁，平均(54.13±6.16)岁；原发疾病：乙型肝炎肝硬化、丙型肝炎肝硬化、原发胆汁性肝硬化、酒精性肝硬化各有8、4、5、3例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：(1)肝硬化并发SBP诊断参照《肝硬化的诊断标准和治疗方案》[4]和《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[5]中有关标准：伴有腹肌紧张、腹部压痛及发热症状，腹水细菌培养呈阳性，腹水中性粒细胞计数>250×106/L，白细胞计数>250×106/L；(2)能够耐受研究相关药物治疗。排除标准：(1)行为异常，患有精神性疾病；(2)合并其他严重感染；(3)由其他原因所致的腹膜炎；(4)合并恶性肿瘤。

1.3方法 对照组采用常规抗菌药物治疗，包括左氧氟沙星、头孢噻肟钠/头孢他啶等。观察组在对照组基础上采用双歧杆菌三联活菌胶囊(上海上药信谊药厂有限公司，国药准字S10970105)口服治疗，2粒/次，晨间顿服。两组均连续治疗2周。

1.4评价指标 (1)肠道菌群：收集两组治疗前、治疗2周后新鲜粪便，采用灭菌稀释液倍比稀释至10-8CFU/mL，并涂抹于不同培养基上，对所需菌群进行定量、定性检测。(2)细胞因子：采集两组治疗前、治疗2周后空腹静脉血，采用酶联免疫吸附试验测定肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)水平，试剂盒购自北京百奥莱博科技有限公司。(3)内毒素(ET)与肠道分泌型免疫球蛋白(SIgA)：于两组治疗前、治疗2周后，采用鲎试剂三肽显色基质偶氮法测定ET水平，采用酶联免疫吸附试验测定SIgA水平，试剂盒分别由上海市医学化验所、上海联硕生物科技有限公司提供。(4)肝纤维化指标：于两组治疗前、治疗2周后，采用化学发光法测定层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)水平，试剂盒由上海恒远公司提供。(5)治愈率：治疗2周后患者腹痛、腹泻及发热症状消失，腹水中性粒细胞计数<250×106/L，白细胞计数<250×106/L，腹水细菌培养呈阴性即可判断为治愈。治愈率=治愈例数/总例数×100%。(6)不良反应：嗜睡、恶心、呕吐等。

2 结 果

2.1两组肠道菌群数量比较 治疗前两组肠球菌属、肠杆菌属、双歧杆菌属、拟杆菌属、梭菌属、乳酸菌属菌群数量比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组肠球菌属、肠杆菌属菌群数量低于对照组，双歧杆菌属、拟杆菌属、梭菌属、乳酸菌属菌群数量高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组肠道菌群数量比较

2.2两组TNF-α、IL-6、ET、SIgA水平比较 治疗前两组TNF-α、IL-6、ET、SIgA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组TNF-α、IL-6及ET水平低于对照组，SIgA水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3两组肝纤维化指标水平比较 治疗前两组LN、HA、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组LN、HA、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 两组TNF-α、IL-6、ET、SIgA水平比较

表3 两组肝纤维化指标水平比较

2.4两组治愈率及不良反应发生情况比较 观察组治愈率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组治愈率及不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

肝硬化是慢性肝病的终末阶段，患者免疫功能低下，营养不良、门静脉高压及胆汁分泌异常等会导致肠壁淤血水肿、门体分流及肠道微生态失调，促使肝脏Kupffer细胞活性减弱，导致肠道细菌易位，诱发ET及SBP[6-7]。ET可将肝脏Kupffer细胞激活，释放TNF-α、IL-6等炎性细胞因子及氧自由基，对肝细胞造成损伤，损害T细胞功能，导致细胞免疫功能紊乱。SBP患者病情进展快、预后较差，对患者生命安全威胁较大。SBP治疗中以抗菌药物为主，但若忽视人体正常菌群的作用，可能会导致菌群交替症，故在考虑微生态学规律的基础上应合理使用抗菌药物[8-9]。

三联活菌胶囊属于一种微生态制剂，由肠球菌、嗜酸乳杆菌、双歧杆菌组成，经口服后肠道益生菌能够得到快速有效补充，调节失调的肠道菌群[9]。该药物可提高肠道有益菌的菌群比例，对肠道菌群屏障进行修复，对潜在致病菌过度生长进行抑制甚至杀灭，从而使原生菌群重新成为肠道优势菌群，优势菌群和肠黏膜上皮细胞共同作用可促进肠道稳固生物学屏障形成，增强肠道防御功能，有利于建立促使肠道健康的微生态平衡环境[10-11]。本研究结果显示，治疗后观察组肠球菌属、肠杆菌属菌群数量低于对照组，双歧杆菌属、拟杆菌属、梭菌属、乳酸菌属菌群数量高于对照组，TNF-α、IL-6及ET水平低于对照组，SIgA水平高于对照组，LN、HA、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平低于对照组，治愈率高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；并且两组不良反应总发生率相近(P>0.05)。杨晓冬等[12]研究显示，微生态制剂对肝硬化合并SBP患者肠屏障功能的影响，研究结果与本研究结果相似。本研究结果提示，在常规抗菌药物治疗基础上辅以三联活菌胶囊治疗肝硬化并发SBP，有利于减少炎症因子分泌，降低ET水平，改善肝纤维化状况，调节肠道微生态，增强患者肠道免疫力，提高治愈率，且并未增加不良反应发生率。三联活菌胶囊作用包括提高肠道有益菌的菌群优势，促使肠道菌群屏障得以修复，抑制潜在致病菌过度生长，降低ET和血氨水平，重建肠道微生态平衡；同时，三联活菌胶囊参与了多种维生素的合成，并可产生非特异的免疫调节因子和抗菌物质，提高机体免疫力及抑制致病菌能力等[13]。双歧杆菌细胞壁固有的全肽聚糖可介导巨噬细胞的吞噬与细胞毒作用，分泌多种具有重要细胞免疫调节功能的活化因子，发挥抗感染、改善肝功能等作用。但本研究仅纳入40例肝硬化并发SBP患者，受样本量的限制，可能会对研究结果准确性造成一定影响，还有待临床深入分析研究，以进一步证实研究调节肠道分子微生态治疗肝硬化并发SBP的临床效果，以便为肝硬化并发SBP患者提供新的治疗思路。

综上所述，三联活菌胶囊有利于调节肝硬化并发SBP患者的肠道菌群失调，降低炎症因子水平，改善肝脏纤维化，减少ET产生，保护肠道功能，可为肝硬化并发SBP的治疗提供指导。