个体化预测7～14岁学龄期哮喘儿童治疗预后的列线图模型建立和评价

李 娟，蔡和花，王志强，陈桂华，吴晓艳，刘茜洋

哮喘为儿童常见的慢性呼吸系统疾病，国内近年流行病学调查显示其发病率呈逐年增高趋势，作为一种以气道高反应、慢性气道炎症及气流受限为特异性表现的疾病，不仅病情较难控制，而且整体病程较长、容易反复发作[1-2]。对于学龄期哮喘儿童而言，若不能有效控制病情，不仅会影响学业完成，还极易危害儿童身心健康，加重家庭、社会负担[3-4]。如何有效预测学龄期哮喘儿童治疗预后是临床研究的热点及难点。近年来临床预测模型被逐步应用于临床相关疾病的预测中，并取得了较好的效果，特别是列线图模型，不仅简洁明了，还能够整合较多的预测因子，个体化预测患者预后。为了进一步分析影响7～14岁学龄期哮喘儿童治疗预后的危险因素，并构建与之对应的列线图，评价该模型的准确有效性，笔者团队特进行本研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2016年1月1日—2021年1月1日于我院就诊的7～14岁学龄期哮喘儿童1657例，年龄(10.97±3.21)岁，病程(2.12±0.18)年。入选标准：所有患儿诊断符合哮喘诊断标准[5]；所有患儿临床资料完善；所有患儿未合并严重肝肾功能障碍性疾病,未合并恶性肿瘤及无血液病史。所有患儿行抗炎、平喘等规范化哮喘治疗及哮喘健康教育管理。

1.2研究方法 对所有纳入研究的患儿每个月定期电话随访1次，随访时间1年，剔除随访过程中丢失的患儿，根据1年后哮喘控制测试(ACT)评分分为控制良好组(ACT评分≥20分)及控制不良组(ACT评分<20分)，利用多因素Logistic回归分析探讨导致患儿预后不良的危险因素，基于R语言构建7～14岁学龄期哮喘儿童治疗预后的列线图模型，并利用Bootstrap方法及临床决策曲线验证该模型的准确性。

1.3观察指标及评价方法 观察指标包括患儿相关临床特征资料，包括身高、体质量、既往病史、亲属疾病史等，同时根据美国胸科协会调查表[6]调查患儿与哮喘发病相关的问题；每个月固定电话随访记录患儿是否按照出院指导规范用药，若1个月内未按照出院指导规范用药超过5次，定义为不规范用药；ACT评分由受过相关培训的副高级别以上医师进行评价，ACT评分要求患儿回忆4周内的5个问题，5个问题用5分标尺法进行评价，≥20分为控制良好，<20分为控制不良。患儿反复发生呼吸道感染的诊断标准为至少满足下面3项中的1项：①每年发生的下呼吸道感染>2次；②每年10月到次年2月发生的呼吸道感染≥1次；③每年发生的上呼吸道或下呼吸道感染≥6次。

2 结果

2.1一般结果 本研究1657例患儿随访1年中途失访11例，其中10例跟随父母前往外地定居，未再回我市继续随访，1例所留联系电话更换无法联系。最终纳入控制良好组患儿932例，控制不良组患儿714例。

2.2控制良好组和控制不良组患儿一般临床特征比较 控制良好组和控制不良组患儿在哮喘病程、体质量指数、父母吸烟史、亲属哮喘病史、不规范用药、反复呼吸道感染史、变应性鼻炎史、饲养宠物、家里有蟑螂方面差异存在统计学意义(P<0.05，P<0.01)，见表1。

表1 控制良好和控制不良的7～14岁学龄期哮喘儿童一般临床特征比较

2.3影响7～14岁学龄期哮喘儿童治疗预后的多因素Logistic回归分析 影响7～14岁学龄期哮喘儿童治疗预后的危险因素为亲属哮喘病史、父母吸烟史、反复呼吸道感染史、变应性鼻炎史及不规范用药(P<0.01)，见表2。

表2 影响7～14岁学龄期哮喘儿童治疗预后的多因素Logistic回归分析

2.4列线图模型的构建 采用R语言构建预测7～14岁学龄期哮喘儿童治疗预后的列线图模型，从列线图每个指标横轴上的值做垂线与评分标尺上的值相交获得一个分数，所有指标获得的分数相加即为该患儿发生不良预后的风险值，见图1。

图1 预测7～14岁学龄期哮喘儿童治疗预后的列线图模型

2.5列线图预测模型的受试者工作特征(ROC)曲线 构建的列线图模型预测7～14岁学龄期哮喘儿童治疗预后的能力较强，其中曲线下面积(AUC)为0.862，95%CI为0.71，0.93，见图2。

图2 预测7～14岁学龄期哮喘儿童治疗预后的列线图模型受试者工作特征曲线

2.6Bootstrap方法验证列线图模型的准确性 Bootstrap方法重复抽样1000次验证列线图模型，发现校准曲线的平均绝对误差为0.017，说明校准曲线与理想曲线贴合良好，见图3。

图3 Bootstrap方法验证预测7～14岁学龄期哮喘儿童治疗预后列线图模型

2.7临床决策曲线 临床决策曲线显示：当列线图模型预测阈值为0.07～0.86时该模型图的适用性最佳，见图4。

图4 预测7～14岁学龄期哮喘儿童治疗预后列线图模型的临床决策曲线

3 讨论

近年来针对学龄期哮喘儿童发病率的调查显示，其整体发病率呈现出逐年增高的趋势，目前虽然随着哮喘规范化治疗在全国的大力推广，成人哮喘规范化治疗程度较前显著提高，但是儿童哮喘因诸多客观因素，其规范化治疗仍任重而道远，特别是对于7～14岁的学龄期哮喘儿童而言，若哮喘控制不佳，可造成气道不可逆狭窄、气道重塑和肺功能不可逆损伤，并极易造成社会、家庭及学校的多重负担[7-12]。因而明确何种因素会导致学龄期哮喘儿童病情控制不佳，并予针对性干预，不仅有利于患儿预后，还具有重大的社会价值。

如何个体化预测学龄期哮喘儿童预后，对可能影响患儿预后的因素进行量化，是临床研究的热点也是难点。近些年，列线图模型逐渐被应用于临床疾病预后的预测中，该模型的优点在于能够整合多种危险因素，将相应的危险因素进行量化，并且能够进行图形化、可视化展示，从而在达到个体化预测效果的同时，还能让人更为直观简洁的了解。在本研究中，笔者团队分析影响7～14岁学龄期哮喘儿童治疗预后的危险因素，得出影响7～14岁学龄期哮喘儿童治疗预后的危险因素为亲属哮喘病史、父母吸烟史、反复呼吸道感染史、变应性鼻炎史及不规范用药。基于上述危险因素，构建能够个体化预测哮喘患儿治疗预后的列线图模型，并且通过ROC曲线、Bootstrap方法验证列线图模型的准确性及通过临床决策曲线验证其有效性，得出该列线图模型能够准确预测7～14岁学龄期哮喘儿童治疗预后，且具有较高的临床决策价值。

针对导致学龄期哮喘儿童治疗预后不佳的危险因素进行分析，多项研究显示哮喘可能为多基因遗传疾病，具有哮喘家族史的患儿哮喘治疗预后不良可能性更大[13-14]；相关研究显示，被动吸烟会导致哮喘患儿体内白细胞介素-13分泌异常增加，从而诱发哮喘[15]；儿童哮喘的发生与特应性体质密切相关，在临床中变异性鼻炎患儿哮喘发生率亦升高；在哮喘的治疗中控制呼吸道感染非常重要，儿童哮喘的发生与呼吸道病毒感染密切相关，哮喘加重患儿呼吸道病毒阳性检出率高达80%，分析呼吸道感染诱发哮喘的原因为：呼吸道病毒导致局部黏膜细胞损伤坏死脱落，而上皮的脱落导致皮下神经末梢暴露，在鼻腔内病原体或分泌物刺激下，上述细胞分泌特异性IgE从而诱发哮喘[16-17]；哮喘需要长期规律性用药控制病情，一旦药物使用不规律，极大可能导致哮喘控制不佳[18-20]。

综上，构建的列线图模型可有效预测7～14岁学龄期儿童哮喘治疗预后，进而行促使患儿规范用药、促使其父母戒烟、预防呼吸道感染等针对性干预措施，可有效改善患儿预后。