分泌型免疫球蛋白A在慢性气道疾病中的作用研究进展

何贵强 赵顺顺 郎艳竹 王小静 欧阳瑶

遵义医科大学附属医院呼吸与危重症医学科（贵州 遵义 563000）

每次呼吸都会携带数千个颗粒进入气道，对机体肺部完整性构成许多潜在威胁。气道黏膜免疫系统提供对这些吸入剂的先天和适应性反应，并且具备对有害抗原的炎症反应和对无害抗原的耐受机制。若气道黏膜免疫系统出现异常，可能会导致抗原渗透增加和反复感染或对无害抗原的免疫反应过度，这两种情况都可能导致慢性气道炎症。免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）是人体黏膜表面最丰富的免疫球蛋白，它主要以分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，sIgA）存在[1]。sIgA通过多聚免疫球蛋白受体（polymeric immunoglobulin receptor，pIgA）上皮转运体携带至气道腔，在吸入病原体的免疫排斥中起关键作用，而且sIgA还可调节驻留在黏膜组织的免疫细胞[2]。

sIgA在慢性气道疾病中发生改变，包括慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、哮喘和囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）。尽管由不同的发病机制驱动，但这些慢性气道疾病具有共同的特征，即慢性气道阻塞和急性发作[3]。这些呼吸道症状的急性发作与药物使用增加、急诊就诊、住院和死亡有关[4-5]。据报道，病毒和细菌因素是引起发作的主要原因[6]。而上述因素与黏膜防御系统息息相关，例如上皮屏障完整性、黏膜纤毛清除或抗菌分子。研究发现，病毒性反复呼吸道感染患者唾液中sIgA/白蛋白的表达下降[7]。COPD患者血清中IgA的缺乏与急性加重风险有关[8]。sIgA作为局部黏膜免疫的主要成分，在慢性气道疾病中的具体免疫机制目前尚不清楚，本文就sIgA在慢性气道疾病中的作用展开综述。

1 sIgA的结构

IgA是黏膜部位最普遍的主要抗体同种型，广泛存在于胃肠道、呼吸道、阴道、泪液、唾液和初乳中。正常情况下，血清IgA呈单体结构，而黏膜IgA呈多聚体结构。由两个单体IgA、分泌成分（secretory component，SC）和J链组成的IgA亚型被称为sIgA，它是黏膜IgA的主要有效形式[9]。由于sIgA的作用，黏膜系统可维持共生微生物之间的黏膜免疫平衡，并防御黏膜表面的病原体[10]。IgA包含两条重链和两条轻链，它以两种同种型形式存在，即IgA1和IgA2。最近的报道发现，由IgA1（80%）组成的血清IgA在骨髓中产生，而在sIgA中IgA2占主要成分，该亚型对酶降解的抵抗力相对更强[11]。尽管IgA1和IgA2在每条重链都带有N-连接糖基化位点，但后者具有两个额外的N-连接寡糖，可以比前者更好地抵抗分泌物中细菌的蛋白水解活性[12]。二聚体IgA（dimeric igA，dIgA）由两个单体IgA通过J链在其Fc区的倒数第二个Cys残基连接而成。当一个dIgA与上皮基底外侧的pIgR结合转运到管腔侧时，pIgR的dIgA结合部分将被切割形成分子sIgA[13]。sIgA的pIgR片段被称为分泌成分，可支持sIgA的稳定性[14]。

2 sIgA的生物学功能

sIgA具有中和抗体的保护功能，可直接阻止毒素和病原体附着在上皮细胞上。过去的报道发现，sIgA可通过直接识别呼肠孤病毒1型的受体结合结构域，从而起到特异性抑制病原体的作用[15]。同时，高级糖基化的IgA重链和SC，可作为病原体黏附过程的竞争性抑制剂[15]。CORTHÉSY等[10]发现，SC可与肺炎链球菌的表面蛋白（胆碱结合蛋白a）相互作用，以抑制肺炎链球菌的生长。除了中和抗体的作用外，sIgA还具有免疫排斥的功能。sIgA通过与可溶性或微粒抗原的结合，发挥一线黏膜防御功能，防止它们黏附到上皮细胞上。传统上，IgA被认为是黏膜部位的非炎症性抗体，免疫排斥体现sIgA的非特异性免疫功能。这种被称为“免疫排斥”的非特异性免疫过程，包括凝集、截留以及黏膜表面的清除[2]。首先，由于其聚合结构和SC的寡糖侧链，sIgA通过与微生物的非共价结合，促进微生物原位聚集在一起，形成肉眼可见的病原体团块[16]。其次，IgA Fc部分的亲水性氨基酸和SC的糖基化导致sIgA的亲水特性，有利于微生物在黏液中的截留。此外，黏液纤毛的蠕动也有助于清除细菌团块[17]。另外，sIgA还通过与骨髓白细胞上的特定Fc受体结合来调节免疫反应。FcαRI由中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞（dendritic cells，DC）表达[18]。在病原体穿透黏膜屏障的情况下，与病原体或免疫复合物结合的IgA与FcαRI的交联可以激活免疫机制，例如IgA调理颗粒的吞噬作用、活性氧的释放以及抗体依赖细胞介导的细胞毒性[1]。IgA与FcαRI的结合会激活人类嗜酸性粒细胞；而sIgA能够通过与C-凝集素型SC受体的结合，能更有效地激活嗜酸性粒细胞脱粒作用[2]。此外，DIANA等[19]研究发现，sIgA和树突细胞特异性细胞间粘附分子-3结合非整合素因子（dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-3-grabbing non-integrin，DC-SIGN）之间的相互作用，可诱导DC的耐受性反应，促进调节性T细胞（regulatory cells，Tregs）的扩增，这表明sIgA可能发挥免疫调节特性。综上，sIgA具有中和抗体、免疫排斥、免疫调节等功能，但这些功能是如何在慢性气道疾病中发挥作用的具体机制尚不清楚，还需进一步研究。

3 sIgA在慢性气道疾病中的作用

3.1 在COPD中的作用COPD主要是由于香烟烟雾以及其他有毒物质刺激所导致[20]。它的特点是小气道病变和进行性的肺泡壁破坏，且伴有不可逆的气道阻塞[21]。在COPD的发病过程中，很可能会出现呼吸道症状的急性恶化，其中大部分可能是由呼吸道病原体所导致的[22]。DI STEFANO等[23]研究表明，与非吸烟者和非COPD的吸烟者相比，COPD患者小气道上皮中pIgR的表达降低。他们还发现pIgR的表达与COPD的严重程度和肺功能呈负相关。另外，GOHY等[24]的临床研究证实了上述结果，他们发现严重COPD患者的气道上皮中pIgR降低，其机制可能与TGF-β1驱动的支气管上皮的重新编程有关。ZUO等[25]发现，在不伴有COPD的吸烟者气道中，间皮细胞和纤毛细胞的pIgR基因表达降低。此外，他们还发现在COPD患者中pIgR基因的下调在支气管上皮重塑区域更为明显，例如杯状细胞增生、鳞状化生等区域。因此，这些特定区域也表现出sIgA的缺乏，导致局部黏膜免疫降低[26]。另外，这些区域还表现出细菌入侵、巨噬细胞和中性粒细胞浸润增加，以及NFκB信号通路的激活[27]。研究发现，COPD患者BALF中的sIgA水平降低[28]，但是COPD患者的痰液中的sIgA水平增加[29]。DU等[30]研究发现，在COPD的黏膜下腺产生的sIgA虽然得到了很好地保护，但不足以补偿在气道上皮细胞中减少的sIgA。LADJEMI等[31]报告，在COPD患者中肺B细胞可通过白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）途径上调IgA1的表达，并且观察到气道上皮下IgA1的水平升高。还有研究发现，铜绿假单胞菌（pseudomonas aeruginosa，pa）释放的IgA1蛋白酶降解后，可能会感染COPD气道，并导致气道中的sIgA的表达减少[32]。另外，在COPD的气道上皮观察到，增加的IL-6和BAFF-APRIL-TACI信号传导，可上调肺上皮IgA的产生[31]，并证实香烟烟雾可部分抵消这种IgA促进作用；而在没有COPD的吸烟者中也观察到了这一特征[33]。这种肺B细胞的免疫反应，被证实是细支气管周围淋巴滤泡中IgA上调的基础，这可能与COPD中发生的毒性和微生物暴露有关[34]。综上，小气道表面的局部sIgA缺乏与COPD进展相关，是COPD潜在的新治疗靶点。

3.2 在哮喘中的作用长期以来，哮喘一直被认为是一种辅助性T细胞2（T helper cell 2，Th2）因子驱动的炎症性疾病，其特征是可逆的气流阻塞。根据引起哮喘的炎症类型可分为Th2高型哮喘（通常是过敏性和嗜酸性粒细胞炎症）、Th2低型哮喘（通常是嗜中性粒细胞炎症）。在Th2低型哮喘中，巨噬细胞募集由CCL2和CCL3的释放驱动；而在肥胖相关哮喘中，瘦素激活气道上皮细胞并诱导细胞因子如IL-8的产生，进一步促进中性粒细胞募集[35]。反过来，这些炎症细胞介导气道重塑，包括杯状细胞化生、上皮间质转化、网状基底膜增厚和气道平滑肌肥大[36]。尽管sIgA在过敏性疾病发展中的确切作用仍存在争议，但下列证据可表明sIgA在哮喘中发挥保护作用。据报道，血清IgA水平较高的人群中，表现出较低的屋尘螨致敏率和严重的气道高反应性[37]。严重哮喘患者血清中sIgA水平与哮喘症状呈正相关，与肺功能呈负相关[38]。以下有几种机制，可进一步解释上述临床研究。首先，sIgA可能介导过敏原的免疫排斥，限制免疫系统暴露于这些触发因素[39]。sIgA通过与微生物群成分的相互作用，从而改变微生物组的组成，并影响肠道和呼吸系统免疫稳态的维持[40]。微生物群的改变，可能增加对过敏性疾病的易感性。因为早期抗生素治疗的小鼠，表现出微生物群失调和患过敏性哮喘的风险更高[41]。其次，sIgA可通过其与DC-SIGN受体的结合，来驱动DC中的免疫耐受机制[42]。SHEN等[43]发现，sIgA可通过激活DLL4-Notch通路来调节DC，同时它还抑制CD4+T细胞反应和诱导Tregs的二次扩增。这种由sIgA驱动的Tregs增殖，可通过调节其他细胞的过度功能和抑制异常的Th2炎症反应，来维持气道黏膜的免疫耐受性[44]。另外，sIgA还可通过与FcαRI或特定的C-凝集素型SC受体的结合，来触发嗜酸性粒细胞脱粒释放IL-4和IL-5，从而促进Th2炎症和哮喘的发病和恶化[45]。LADJEMI等[46]发现，在哮喘患者的支气管上皮中外源性IL-4和IL-13可抑制pIgR表达和IgA转胞吞作用，这进一步强调了sIgA在哮喘Th2炎症中的作用。综上，sIgA可通过免疫排斥、免疫调节等功能，延缓哮喘的病程发展。

3.3 在囊性纤维化中的作用与COPD和哮喘相比，sIgA在囊性纤维化中的研究较少。CF是一种多系统疾病，主要影响呼吸道、消化道和生殖道系统[47]。在人类病理生理学中，微生物感染和宿主免疫之间的冲突会导致多种疾病，而CF正是这种现象的典型例子，包括功能失调的高炎症免疫反应与慢性肺部感染相结合，对气道上皮造成严重破坏，导致病情加重并缩短患者寿命[48]。pa是一种机会性病原体，通常感染CF患者的肺部，并促进肺功能急剧恶化[49]。研究发现，CF患者的气道组织、痰和血清中的IgA产生和pIgr表达增加[50]。COLLIN等[51]发现，在pa注入小鼠气道模拟的慢性肺部感染模型中，感染可部分通过激活IL-17信号通路，上调小鼠肺部pIgr表达和IgA产生。另外，最近的报道发现，与对照组相比，在慢性pa感染患者血清中IgA的浓度与病情严重程度呈正相关[52]。综上，sIgA可通过宿主上皮、免疫细胞和微生物组之间的相互作用，在CF中调节黏膜部位的免疫反应。

4 总结与展望

综上，sIgA通过中和抗体、免疫排斥、免疫调节等黏膜稳态免疫功能，在COPD、哮喘等慢性气道疾病中发挥重要作用。但sIgA在慢性气道疾病中的作用目前还存在以下问题：（1）sIgA在肺癌或其他慢性呼吸系统疾病中的发病机制是否有所不同；（2）sIgA通过相关信号通路影响免疫耐受的具体机制；（3）补充机体sIgA的水平是否可为COPD、哮喘等慢性气道疾病患者提供更多的临床益处。sIgA是慢性气道疾病有潜力的治疗靶点，因此需要进一步探究sIgA在慢性气道疾病中的作用机制。