以褪黑素及其受体为靶点的中药研究进展分析

张益 谢红军 刘雁勇

（西藏大学医学院，西藏 拉萨 850000）

1 褪黑素简介

褪黑素（Melatonin）（N−乙酰基−5 甲氧基色胺）广泛存在于多种生物体内［1］。在哺乳动物体内，其主要由松果体合成和释放，在其它组织，如视网膜也有合成。褪黑素作为内源性激素通过激活受体发挥作用。褪黑素受体为G 蛋白偶联受体，根据亲和力不同分为褪黑素受体1（MT1）和褪黑素受体2（MT2）。褪黑素的主要生理功能主要包括（1）调节生物节律；（2）调节神经内分泌功能；（3）调节免疫功能；（4）自由基清除和抗氧化作用；（5）调节睡眠［2］。由于褪黑素具有较好的安全性，因此被视为多种疾病的潜在治疗药物，褪黑素受体激动剂在多种重大疾病的治疗中具有较好的优势。

2 褪黑素与不同疾病的关系

2.1 褪黑素与中枢神经系统疾病

在哺乳动物中，生理睡眠由两种不同的状态组成，即快速眼动（REM）睡眠和非快速眼动（NREM）睡眠，它们以周期性的方式交替出现。快速眼动发生在短时间内，其特征是肌肉张力下降，并与交感神经激活相关，包括心率、呼吸、血压和体温升高。非快速眼动眼期较长，与副交感神经激活有关，包括低血压、低心率和体温下降。在成年人中，大约75%～80%的总睡眠时间处于非快速眼动睡眠期，而余下的20%～25%发生在快速眼动睡眠中［3］。

睡眠−觉醒周期具有明显的昼夜节律。睡眠是一个精心安排的神经化学过程，涉及到大脑中的促进睡眠和唤醒中心，对认知、免疫功能和心血管等身体健康至关重要。失眠障碍会导致睡眠质量或持续时间不足，并伴随入睡困难，频繁或长时间醒来，或清晨醒来，无法恢复睡眠。长期失眠往往导致疲劳、体能下降、情绪障碍和认知功能降低，如注意力、注意力和记忆受损［4］。有研究表明双相情感障碍（BD）患者普遍存在睡眠障碍和昼夜节律功能障碍。睡眠−觉醒节律的不规则性、昼夜时间型、褪黑素分泌的异常、时钟基因的易损性以及社交时间线索的不规则性也在BD 患者中被充分证明。以睡眠障碍和昼夜节律功能障碍为重点的治疗，结合药理学、心理社会学和时间生物学治疗被认为是BD 有效的预防策略［5］。生物钟、睡眠和神经退行性变之间的关联机制也已被证实。睡眠障碍的存在增加了正常老年人未来认知能力下降的风险和AD 患者的认知能力恶化。睡眠中断会抑制淋巴系统功能，导致减少致病蛋白的清除如Aβ，从而导致Aβ 沉积进而诱发阿尔茨海默病的症状［6］。

抗失眠是褪黑素最受关注的作用之一。褪黑激素在美国和其他国家被列为一种膳食补充剂，经常被用于缓解时差反应的症状，并发挥睡眠促进剂的作用。研究证明，口服褪黑素可以作用于MT1 和MT2 矫正紊乱的昼夜节律，维持良好的睡眠−觉醒周期。同样在临床上，补充褪黑素有利于改善AD 的认知功能障碍。在AD 小鼠模型中，预防性褪黑素给药显著降低了AD 小鼠的AD 神经病理学及其相关的认知缺陷。临床研究显示，褪黑素在2～3 年的期间内稳定了AD 患者的认知功能，并改善了轻度认知障碍患者的认知表现［7］。其机制是一方面是因为对睡眠的改善，另一方面则是因为褪黑素本身具有的抗氧化应激能力，通过对线粒体的抗氧化作用发挥神经保护功能。

然而，由于褪黑素显示出不佳的药代动力学特征，如高首过代谢和生物半衰期较短（20～30min）限制了其疗效［8］。因此，近年来科学家们致力于研究MT1、MT2 的激动剂及拮抗剂用于不同疾病的治疗。MT1、MT2 在调节睡眠中具有特殊的作用，具有激动剂、拮抗剂或部分激动剂特性的选择性配体可能对睡眠具有治疗潜力。目前已经上市的MT 非选择性激动剂雷米替安即具有明显治疗失眠的作用，同时也被用于AD 病人的失眠治疗。它不仅有改善AD 患者睡眠质量的潜力，而且可以为AD 患者提供神经保护［7］。选择性的双重褪黑激素受体激动剂他司美琼被美国批准用于治疗非24 小时睡眠−觉醒障碍。另一种MT1/MT2 激动剂，同时也是5−羟色胺2C（5−HT2C）受体拮抗剂阿伐美拉汀在治疗重度抑郁症、季节性情感障碍、广泛性焦虑症方面效应显著。

随着研究的进展，科学家们逐步发现MT1与MT2具有不同的作用机制。MT1 与昼夜节律的发生相关。MT1 在哺乳动物脑内分布广泛，集中分布于下丘脑视交叉上核（SCN）神经元树突和胞体部分，以及下丘脑穹窿外侧（PFH）。MT1 同时在丘脑内也存在显著表达，主要集中于丘脑室旁核（PVT）和中缝背核，这些区域被认为主要调控REM。与MT1分布不同，MT2主要分布于控制NREM 的脑区，如丘脑网状核。同时分布于调控睡眠稳态的脑区，如皮层以及视前核腹外侧（VLPO）。在下丘脑SCN 上MT2 也存在分布，但相对于MT1，分布较少［9］。因此，MT1 激动剂或部分激动剂可用于快速眼动相关的睡眠障碍，MT2 激动剂或部分激动剂可用于NREM 相关的睡眠和/或焦虑障碍。此外，是MT1 而不是MT2 参与了昼夜节律的调节［3］。MT1 位于调节昼夜节律、睡眠和情绪的脑区，它们的激活调节细胞内信号通路，也是精神活性药物（包括抗抑郁药和情绪稳定剂）的主要靶区。MT1受体敲除小鼠表现出焦虑增加，抑郁样表型，奖赏和成瘾倾向增加，快速眼动睡眠减少。这些行为功能障碍与5−羟色胺能和去甲肾上腺素能神经传递的改变有关［10］。从结构生物学的角度进一步对MT1和MT2的解析，也推进了特异性MT1、MT2 激动剂的选择。以上研究均有助于进一步发展MT1和/或MT2 受体作为神经精神药理学药物开发的靶点。

2.2 褪黑素与癌症

预防或延缓癌症的进展是肿瘤学家面临的巨大挑战。而昼夜节律与癌症进展密切相关。实验研究表明，夜间正常升高的褪黑激素水平有助于器官和系统的稳态代谢节律，昼夜节律紊乱可能是癌症发展和进展的促成因素之一［11］。视交叉上核是昼夜节律主要的调节器，外周细胞自主昼夜节律钟同样由视交叉上核控制，存在于身体的每个细胞内，并且至少由12个基因组成，包括激活周期基因（Per1 和Per2）转录的Clock、BMal1、Npas2、Cry1 和Cry2。细胞钟和细胞周期之间存在偶联点。受分子生物钟影响的细胞周期基因包括c−myc，Wee1，cyclin D 和p21。因此，生物钟的节律与癌症是相互关联的［12］。激活Per2 导致c−myc 过表达和增加肿瘤发病率。流行病学研究表明，夜班工人患癌症的风险可能增加，包括结肠癌、乳腺癌等。这一发现支持环境光抑制褪黑素的产生从而导致癌症的促进的假说。事实上，多个研究显示褪黑素对结直肠癌具有抗癌作用［13］。褪黑素可通过受体依赖和非受体依赖机制发挥其抗癌作用。褪黑素可以通过MT1 和MT2 抑制亚油酸摄取参与调节抗癌作用。褪黑素的非受体依赖性抗癌作用涉及多种机制，包括诱导凋亡、血管生成抑制、免疫逃避和改变癌症代谢［11］。有证据表明褪黑激素对某些类型的内质网应激诱导的癌细胞凋亡表现出增敏作用［14］。

2.3 褪黑素与其他疾病

昼夜节律还会影响机体心血管生理，包括心率和血压，也对严重不良心脏事件的发生率有所影响。血液中褪黑素节律在一些心血管功能中起着至关重要的作用，包括血压的日常变化［15］。由于褪黑素具有抗氧化、抗炎的作用，还被用于多种疾病的治疗，科学家证明褪黑素可以保护心脏免受慢性间歇性缺氧、血管紧张素II、异丙肾上腺素、肾上腺素和阿霉素等引起的损伤。此外，它还可以保护脓毒症诱导的心肌损伤和主动脉收缩引起的肥厚，有效对抗缺血再灌注引起的心脏损伤等［16］。

3 作用于褪黑素及其受体的传统中药研究现状

我国传统医药在通过褪黑素及其受体为靶点发挥疾病治疗作用中也有了多年的工作积累。主要研究工作集中在两方面，一方面是通过中药材中富含的褪黑素，进行外源性补充实现治疗目的，另一方面是通过促进体内褪黑素的合成，来获得疗效。

在中药材的相关分析中，研究者发现多种中药材均富含褪黑素，包括常用中药材黄芩、贯叶金丝桃、蝉蜕、钩藤、桑叶、黄柏、淫羊藿、大黄、黄连、远志、山茱萸、龙胆、当归等近七十多种［17］，结合中药四性、五味、归经药性理论，可初步推测性寒、味苦、归肝经类中药可能含有较高水平的褪黑素。

在对多个复方针对不同疾病的药效学研究中发现，不少中药方剂均可促进内源性褪黑素的合成。开心散一方出自唐代孙思邈所著《备急千金要方》卷第十四小肠腑，是治疗中医情志病的基本方，方中的四味药亦是治疗情志病的常用药物，茯苓利水渗湿，健脾，宁心，人参大补元气，补脾益肺，生津养血，安神益智，远志安神益智，交通心肾，祛痰，石菖蒲开窍豁痰，醒神益智，化湿开胃。《神农本草经》一书将方中四药均列为上品，药性平和，可久服，合用有益气安神养心之功。现代中医临床常用此方或以其为基础进行加减治疗焦虑、健忘、抑郁、言行异常、老年痴呆等。经过动物实验及临床观察证明，开心散可提高抑郁大鼠血浆褪黑素浓度，调控抑郁症患者血清中的褪黑素水平，从而达到抑郁症的作用［18］。

相比较于国际上的研究，我国传统中医药的相关研究主要集中在利用外源性补充和促进内源性合成褪黑素达到治疗目的，研究疾病主要以失眠、抑郁为主，少量以性激素分泌的补充治疗为目的，研究指标主要为检测血中褪黑素的含量变化，技术手段单一，在疾病研究的广度上和深度上存在局限性。在研究中药方剂作用时，大多数研究者没有提前分析复方中各味药材是否含有较高的褪黑素，很难明确复方治疗后体内褪黑素水平的变化是否为促进体内合成所致。另外，观察中药材对褪黑素受体的作用研究相对较少，个别研究还停留在单一受体的表达变化，不能明确褪黑素受体是否为主要作用靶点。

4 展望

褪黑素及其受体的作用依然是当前科学家们关注的领域。随着科学技术手段的不断提高，对褪黑素及其受体的功能研究也会不断推进，从简单的含量测定到结构生物学对受体结构的清晰描绘，再到全新结构受体激动剂的发现，以褪黑素及其受体为靶点的药物研究还有更高的探索空间。我国传统医药在历史的长河中不断磨砺，筛选出诸多具有中国特色的方剂，在治疗失眠、抑郁、老年痴呆、卒中等难治性疾病中，均有出色的表现，同时在癌症等重大疾病的治疗中也逐步取得了进展。而褪黑素及其受体在上述疾病中均发挥了举足轻重的作用，通过探讨相关方剂与褪黑素、MT1、MT2 的关系，经过系统性研究，明确其作用机制，可为中药的国际化提供更好的理论支撑。