芳香腈化合物的合成研究进展*

王恰如，王艳娇，朱周静，唐文强

（1.陕西国际商贸学院 医药学院，陕西 西安 712046；2.陕西省中药绿色制造技术协同创新中心，陕西 西安 712046）

芳基腈作为一类重要的有机合成中间体，被广泛的应用于各种有机化学反应。芳香腈结构上的氰基是一种重要的有机合成官能团，可以发生多种官能团转化反应，例如，经过环加成反应可以合成芳基四氮唑、经过还原反应可以制备苄胺或芳香醛、通过亲核加成反应可以制备酮、通过水合作用可以合成酰胺、发生水解反应可以得到有机酸[1]（图1）。

图1 芳基腈在有机合成中的应用Fig.1 Application of aryl nitriles in organic synthesis

芳基腈化合物不仅本身是一类天然活性化合物，而且它的衍生物还被广泛的应用于药物分子中，例如前列腺癌治疗药物比卡鲁胺（Bicalutamide）[2]、抗抑郁症药物西酞普兰（Citalopram）[3]、抗精神疾病药物氰美马嗪（Cyamemazine）[4]和氰噻嗪（Periciazine）[5]、乳腺癌治疗药物法屈唑（Fadrozole）[6]、芳香化酶抑制剂来曲唑（Letrozole）等[7]（图2）。

图2 含有芳香腈结构的药物分子Fig.2 Pharmaceutical molecules containing aromatic nitriles

1 芳香腈化合物的合成方法

关于芳香腈化合物的合成，已经有大量的文献报道，传统的方法主要是通过芳基卤代烃氰基化或芳胺化合物经过Sandmeyer重氮盐法制备腈。近年来，随着有机合成的新技术、新催化剂、新工艺的开发，腈类化合物的合成研究得到了快速的发展，各种新合成方法不断出现。我们根据反应原料的不同，对腈类化合物主要合成方法进行综述。

1.1 以卤代烃为原料合成

在合成腈类化合物的过程中，最常见的方法就是用氰基取代卤代烃的卤素制备腈类化合物。该反应过程中常用的氰化试剂主要有金属氰化物（如Zn（CN）2、CuCN和NaCN等）或有机氰试剂（如（CH3）2（OH）CN和Me3SiCN）等试剂（图3）。使用金属氰化物制备腈类化合物的方法较为简单，且优点明显，在反应过程中，仅需要选择适合的溶剂而不需要额外添加催化剂，但该过程需要较高的反应温度，而且金属氰化物有剧毒，环境污染也较大。因此，目前该方法在实际应用过程中的局限性较为明显。而如果需要在实验室应用该方法，需要严格注意个人安全，同时也需要注意三废问题的处理，尽可能减少环境污染。相比于金属氰化物，有机氰化物在使用过程中相对安全，对于反应环境要求较温和。Sundermeier等[8]以Me3SiCN为氰基化试剂实现了三氟甲基溴苯的氰基化反应，得到三氟甲基苯甲腈，产率达到90%以上（图4），该反应过程条件较为温和，产率较高、底物适用范围较广。

图3 2,5-二甲基对苯二甲腈的合成Fig.3 Synthesis of 2,5-dimethylterephthalonitrile

图4 对三氟甲基苯甲腈的合成Fig.4 Synthesis of 4-（trifluoromethyl）benzonitrile

1.2 以芳香胺为原料合成

在酸性环境中，芳香胺和亚硝酸盐反应产生芳香重氮盐，再和氰化试剂反应得到芳香腈，这一过程称为Sandmeyer反应。使用Sandmeyer反应制备腈，原料成本较低且来源广泛，因此，化学反应所需的成本较低。然而，金属氰化物毒性较强，且反应过程比较复杂且繁琐，存在相应的危险性，这也是该反应的最大缺点。而邓洪等[9]以2,3-二氯苯胺为底物，使用CuCN作为氰基源，通过该方法合成得到2,3-二氯苯甲腈物质，反应总收率达到55%以上（图5）。

图5 合成2,3-二氯苯甲腈Fig.5 Synthesis of 2,3-dichlorobenzonitrile

1.3 以烷基取代芳烃为原料合成

1.3.1 经过C-H键断裂制备腈 以烷基取代芳烃为原料，经过C-H键断裂是一种制备腈的有效方法。Kumar等[10]以甲苯为原料、NH3为氮源、V2O5作为氧化剂，在高温的环境中合成得到苯甲腈，但该反应过程所需要的温度高，设备要求高且有一定的安全隐患，针对这一缺点，研究者进行了改进和优化研究，发现使用t-BuONO或NaN3作为氮源来制备腈。该方法逐渐优化，整个反应过程已经无需苛刻的高温环境（图6a）。Shu等[11]使用了甲苯与其衍生物作为反应过程的原料，溶剂选用了乙腈这种物质，随后添加适当的NHPI物质来当成引发剂。整个反应体系是在N2的环境下进行的，氮源为t-BuONO。此外，还需要添加Pd（OAc）2物质用于反应的催化，随后，芳香烃这种物质则被直接转化成了腈类化合物（图6b）。焦宁等[12]以NaN3作为氮源，乙腈作为溶剂，PIDA（碘苯二乙酸酯）为氧化剂，使用的催化剂为CuSO4。值得一提的是，反应需要在N2环境中进行。因此，仅仅需要室温的环境则能够把芳香烃这种物质直接转化成与之对应的腈产物。而整个化学反应过程在常温环境下进行即可，同时反应的操作步骤较为简单，且所需的制备工艺也较为温和，因此，相比于氨氧化法更加方便（图6c）。

图6 烷基取代芳烃经过C-H键断裂制备腈Fig.6 Synthesis of nitriles from alkyl substituted aromatics via C-H bond cleavage

1.3.2 经过C-C键断裂制备腈 C-C单键具有较稳定的化学性质。Gu等[13]报道以双取代环氧乙烷为原料，在CuCl2的催化下发生C-C键断裂，生成腈类化合物的方法，同时反应过程中产生苯甲醛副产物（图7a）。不仅环氧化物质中的C-C键可以经过化学反应转化为C≡N叁键，连接羰基的C-C键也会在反应后生成含C≡N叁键的产物。Bhalerao等[14]发现使用芳香类的乙酰胺为底物，将其同时与TEAB（四乙基溴化铵）以及高价碘氧化剂IBX（2-碘酰基苯甲酸）发生C-C键断裂，进一步转变成为C≡N叁键，得到腈类化合物。Ge等[15]以NaNO2为氮源，在路易斯酸AlCl3作用下，C-C键会直接发生氧化反应，随后产生断裂，进一步生成腈类物质。使用这种方法制备腈类化合物性价比较高，且氮源廉价易得。

图7 烷基取代芳烃经过C-C键断裂制备腈Fig.7 Synthesis of nitriles from alkyl substituted aromatics via C-Cbond cleavage

1.4 以芳香醇为原料合成

通过芳香醇的C-O键断裂制备腈类化合物是一种常用的制备腈类化合物的方法。目前，已经有许多与C-O键转化成C≡N的报道。综合分析发现，使用最多的方法为氨氧化法，这种方法使用的氮源是NH3。Ishida等[16]以NH3为氮源，用MnO2为催化剂，使整个反应过程的压力以及温度得到明显下降（图8a）。用NH3·H2O代替NH3，反应操作更为简单，也具有较强的安全性。Yin等[17]以苄醇化合物为原料、CuI为催化剂，NH3·H2O为氮源合成得到芳香腈（图8b）。

图8 以芳香醇为原料制备腈Fig.8 Synthesis of nitriles from aromatic alcohols

1.5 以芳香醛、酮、羧酸或酰胺为原料合成

通常情况下，醛、酮、酰胺以及羧酸这4种化合物均含有C=О键，而制备腈类化合物的反应过程多为脱水反应。在使用醛来制备腈类化合物时，通常是醛与羟胺直接反应生成醛肟化合物，然后发生脱水反应得到腈类化合物。Enthaler等[18]报道在甲苯溶剂中，路易斯酸Zn(acac)2（乙酰丙酮酸锌）催化芳醛衍生物与盐酸羟胺“一锅法”制备腈类化合物（图9a）。在使用酮制备腈类化合物时，徐斌等[19]使用无机盐（NH4）2CO3作为氮源，在DMSO溶剂里，在Cu（Ac）2的催化作用下，酮化合物转化成芳香腈，该反应过程中使用（NH4）2CO3作为氮源，具有原料成本低、操作简单等优点（图9b）。

使用芳香羧酸制备芳香腈，通常需要经历两个过程，首先，羧酸转化为酰胺，然后，酰胺脱水得到腈。该过程虽然需要经历两步，但可以采取“一锅法”把羧酸物质转化成腈。Cantillo等[20]在制备腈类化合物时发现酰胺化并不是必需步骤，用苯甲酸和乙腈为原料，发生氰基交换反应直接合成苯甲腈，尽管此化学反应无需使用催化剂，然而其反应环境苛刻，需要高温高压（图9c）。

图9 以芳香醛或酮为原料制备腈Fig.9 Synthesis of nitriles from aromatic aldehydes or ketones

在腈类化合物合成中，经常会选择酸酐作为脱水剂，反应条件温和，但需要注意保证无水环境。Casini等[21]以三氟乙酸酐为脱水剂、吡啶为缚酸剂，在冰浴条件下，将酰胺转化为芳香腈，反应时间较短，且得到较高的产率（图10a）。此外，在酰胺发生脱水反应的过程中，也经常使用磷类脱水剂，后研究发现，也可以用来作为制备腈类化合物的脱水剂。在酰胺脱水制备芳香腈反应过程中，通过添加一定量的金属催化剂可以实现替代脱水剂的作用，实现催化酰胺脱水的目的，Maffioli等[22]在制备芳香腈时使用PdCl2作为催化剂，反应溶剂为含水乙腈，以较高的收率得到芳香腈产物（图10b）。

图10 以芳香醛或酮为原料制备腈Fig.10 Synthesis of nitriles from aromatic aldehydes or ketones

1.6 以芳香醛肟为原料合成

在腈类化合物的制备过程中，经过C=N键断裂转变成C≡N键是制备腈类化合物的一种方法，其中，以芳香醛肟C=N键断裂制备腈类化合物得到了人们的重视，Kalkhambkar等[23]使用三氟甲磺酸酐作为反应过程中的脱水剂，首先，三氟甲磺酸酐和咪唑反应得到三氟甲磺酰基咪唑，然后在三氟甲磺酰基咪唑作用下，醛肟脱水得到芳香腈（图11）。在使用醛肟制备腈类化合物时，最早使用的催化剂为路易斯酸，如三氟甲磺酸钪及一些过渡金属催化剂。

图11 以芳香醛肟为原料制备腈Fig.11 Synthesis of nitriles from aromatic aldoxime

1.7 以芳基烯为原料合成

以芳基烯烃C=C键断裂来制备芳香腈类化合物。焦宁课题组以TMSN3为氮源和烯烃反应，反应过程中，C=C键会发生断裂，一端直接和TMSN3发生化学反应产生氰基，另一端发生氧化反应，生成醛或酮。值得一提的是，这类制备方法所需的反应条件较为温和，且给相关的研究提供了更新的研究思路。在此基础上，焦宁课题组[24]专门对K3PO4氧化体系进行了研究，在反应过程中，首先，烯烃直接和NBS产生相互作用，生成溴鎓离子，随后，溴鎓离子会直接和TMSN3反应得到芳香腈化合物（图12a）。许金辉等[25]将醋酸碘苯作为氧化剂，在36℃条件下，在反应过程中NH4HCO3受到低温加热，产生的NH3会直接与醛反应得到亚胺，亚胺被氧化得到芳香腈化合物，这种方法更加经济方便（图12b）。

图12 以芳基烯烃为原料制备腈Fig.12 Synthesis of nitriles from arylenes

1.8 以芳基炔为原料合成

芳香炔经历C≡C键断裂也可以用来制备芳香腈化合物，焦宁课题组[26]在制备腈类化合物时使用了Ag2CO3作催化剂，TMSN3作为反应过程中的氮源，反应在DMSO溶剂之中100℃下进行，成功实现芳香炔转化成为芳香腈（图13a）。随着绿色化学理念的推广，研究人员开始应用无金属催化条件下制备芳香腈化合物，Okamoto等[27]在不使用金属催化剂的条件下，使用非端基炔为原料，经历C≡C键断裂，实现了芳香腈化合物的高效制备（图13b）。值得一提的是，整个反应在温和的环境中进行，且操作较为简单。Dutta等[28]也研究了无金属催化制备腈类化合物，其氮源来自亚硝酸叔丁酯。然而，该方法具有一定的底物局限性，仅能用于端炔化合物的转化过程中（图13c）。

图13 以芳基炔烃为原料制备腈Fig.13 Synthesis of nitriles from arylalkynes

2 结论与展望

芳香腈化合物作为有机合成中的重要中间体和高分子化合物的重要单体，在日常生活及精细化学品生产、医药中间体、香料、液晶材料等行业均有着重要的应用。因此，关于芳香腈类化合物的合成方法的研究受到越来越多的关注。本文根据反应原料的不同，对芳香腈的合成方法进行了综述。虽然，目前已经有很多合成芳香腈的方法，但其中很多方法仍存在反应收率低、反应条件苛刻、底物适用性有限、污染环境严重、原料成本高、后处理工艺复杂等缺点。因此，关于芳香腈类化合物新方法的开发研究仍然是有机化学及合成化学领域研究的重点问题之一。随着有机合成研究的快速发展，将会有越来越多的新工艺、新方法产生。相信在不久的将来，也将会发现更加高效、绿色、成本低廉且适合工业化生产的合成芳香腈化合物方法。